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.2021年1月；78(1):227-247.
doi:10.1007/s00018-020-03485-z。 Epub 2020年3月11日。

白色脂肪组织肥胖相关炎症发病时的抗脂肪生成信号

蒂齐亚娜·卡普托 1, Van Du T Tran公司 2, 纳西姆·巴拉珀 3 4, 卡琳·温克勒 1, 加布里埃拉·阿奎利塔 1, Khanh Bao Trang公司 1, Greta M P Giordano Attianese公司 1, 安妮·威尔逊 5, 奥雷连·托马斯 3 4, 马可·帕格尼 2, 尼古拉斯·盖克斯 2 6, 贝特里斯·德斯弗涅 7, 费德里卡·吉拉迪 8 9 10
附属公司

白色脂肪组织肥胖相关炎症发病时的抗脂肪生成信号

蒂齐亚娜·卡普托等。 细胞分子生命科学. 2021年1月.

摘要

慢性炎症主要影响代谢器官，如白色脂肪组织（WAT），被认为是人类肥胖相关并发症的主要原因。然而，WAT中引发这种炎症的分子机制尚不清楚。通过结合转录组学、ChIP-seq和建模方法，我们研究了内脏（vWAT）和皮下（scWAT）AT对高脂饮食（HFD）的整体早期和晚期反应，前者更容易引起肥胖诱导的炎症。HFD快速触发vWAT内脂肪前体细胞的增殖。然而，伴随的抗脂肪生成信号通过干扰增殖脂肪细胞前体的分化来限制vWAT增生性扩张。相反，在scWAT中，居住的米色脂肪细胞失去其氧化特性，允许储存过量的脂肪酸。这一阶段之后是组织增生生长和血管生成信号增加，这进一步使scWAT扩张而不产生炎症。我们的数据表明，scWAT和vWAT调节脂肪细胞数量和分化以响应肥胖刺激的差异能力，对这些脂肪组织仓库对肥胖相关炎症的不同敏感性具有关键影响。

关键词：脂肪细胞前体；脂肪生成；脂肪组织；血管生成；表观遗传学；基因组尺度代谢网络；变质作用；系统生物学；转录组学。

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作者声明没有相互竞争的利益

数字

图1
图1
HFD对小鼠体重和炎症模式的影响。一HFD治疗20周期间体重增加的演变。b条在HFD治疗1周、8周和20周后，体外测量vWAT和scWAT重量。c（c）测量胰岛素、抵抗素和瘦素循环水平。d日对照组（顶部）和8周HFD组（底部）vWAT和scWAT中F4/80免疫组化的代表性图像。e（电子）炎症标记基因的Log2基因表达水平Ccl2、Tnf,伊尔1b和Cxcl12号机组1周、8周和20周后，来自对照组或HFD治疗小鼠的vWAT（顶部）和scWAT（底部）(n个 = 6） 。数据表示为平均值 ± SD.双尾学生的t吨试验用于计算对照组和HFD小鼠之间的显著变化*(第页价值 < 0.05), **(第页价值 < 0.01), ***(第页价值 < 0.001), ****(第页价值 < 0.0001)
图2
图2
内脏和皮下脂肪组织对HFD喂食的转录组反应以不同途径的调节为特征。一,b条说明1周后对从vWAT和scWAT获得的RNAseq数据进行的信号通路影响分析（SPIA）的二维图(一)和8周(b条)HFD。这个X（X）-轴显示过度代表证据（P无损检测)，而Y（Y）-轴显示扰动证据（PTERT（地形）). 每个路径都由一个点表示。Bonferroni校正后，斜线红线（红点）上方的路径在5%时显著，而斜线蓝线上方的路径则在FDR校正后在5%时明显（黑蓝点）。垂直阈值和水平阈值表示对单独考虑的两类证据的相同更正。日志路径（P无损检测)高于15的位置用额外的小竖条标记。c（c）vWAT和scWAT在1周和8周时“ECM–受体相互作用”和“局灶性粘连”、“系统性红斑狼疮”和“酒精中毒”以及“帕金森病”、“亨廷顿病”和“阿尔茨海默病”通路中共享基因log2表达值的热图
图3
图3
scWAT对营养过剩的早期反应的特征是米色脂肪细胞的丢失。一对照组和HFD组scWAT中总OXPHOS蛋白的Western blot(n个 = 4） 1周后。使用Vinculin作为加载控件。b条线粒体DNA定量。这个年-轴表示线粒体16S和基因组基因（ln11）表达之间的比率。c（c）对照组（上图）和1周HFD组（下图）UCP1免疫组化的代表性图像。d日)在对照组和1周HFD治疗小鼠的vWAT和scWAT切片上计算的细胞大小分布(n个 = 5). 左侧面板：0至50µm范围内的细胞量化2.右侧面板：年-axis显示了核密度估计的概率密度函数x个-axis细胞大小，范围从0到2000µm2(n个 = 5). 数据表示为平均值 ± SD。使用双尾Student’st吨测试*(第页价值 < 0.05), **(第页价值 < 0.01)
图4
图4
脂肪祖细胞的增殖在HFD早期反应中对vWAT具有特异性。一饮食治疗1周后vWAT或scWAT中BrdU并入AP的定量(n个 = 12).b条在7周饮食后接受1周BrdU治疗的雄性小鼠的vWAT或scWAT中BrdU并入APs的定量(n个 = 16).c（c）成熟脂肪细胞标志物的Log2基因表达水平工厂4在对照组或HFD治疗小鼠的vWAT（顶部）和scWAT（底部）中放置1周、8周和20周(n个 = 6).d日治疗1后BrdU并入脂肪细胞核(n个 = 8） 或5周的饮食(n个 = 12).b条,c（c）左侧面板：未经BrdU治疗的对照小鼠（灰色）、对照小鼠和HFD治疗小鼠中BrdU掺入的示意图。使用vWAT和scWAT的相同阈值计算阳性细胞的百分比。右图：AP细胞中BrdU掺入量的变化计算为当天解剖的对照小鼠的折叠变化。数据表示为平均值 ± SD。使用双尾Student’st吨测试*(第页价值 < 0.05), **(第页价值 < 0.01), ****(第页价值 < 0.0001)
图5
图5
scWAT和vWAT在与脂肪代谢和HFD喂养后细胞命运相关的基因组区域显示出不同的乙酰化特征。一ChIP-seq聚类分析。分层聚类分析和热图显示了5984个基因组区域上H3K27Ac的对数折叠变化（LogFC），在比较对照和HFD vWAT时，根据其H3K27Ac信号的显著变化在8周时进行选择。黄色和绿色矩形突出显示了两个感兴趣的簇。b条RNAPol II、H3K4me1和H3K27Ac簇1（黄色框）中359个区域的平均标签密度方框图。使用双尾学生的t吨测试*(第页价值 < 0.05), **(第页价值 < 0.01), ****(第页价值 < 0.0001).c（c）,d日分别对簇1和簇2中注释的基因进行路径富集分析。在每个面板中x个-axis显示了在属于该路径的簇中发现的基因数量。根据每条途径的重要性对点进行着色，点的大小代表簇中基因数量和途径中基因数量之间的比率
图6
图6
vWAT显示HFD晚期反应中AP分化受损。一 重量10b饮食治疗1周、8周和20周时vWAT（顶部）和scWAT（底部）的基因表达水平。使用双尾学生的t吨测试*(第页价值 < 0.05), ***(第页价值 < 0.001).b条1周HFD后vWAT中磷酸化和总β-连环蛋白的蛋白质印迹(n个 = 4） 相对定量为磷酸化β-catenin与总β-catentin的比值（底部）*第页 < 使用双向方差分析计算组织-饮食相互作用的0.05。数据表示为平均值 ± 标准偏差
图7
图7
使用WGCNA进行的通路分析揭示了一些有趣的新基因，这些新基因可以区分vWAT和scWAT对HFD的反应。一Log2基因表达水平2个和资产1在对照组或HFD治疗小鼠的vWAT和scWAT中放置1周、8周和20周（n = 6).b条WGCNA输出的热图。每行代表一个模块，包含括号中报告的基因数。每一列表示热量图下方从左到右的对比：（1）CTR vWAT和CTR scWAT之间的组织差异，（2）1周后scWAT中的HFD依赖性效应20周后scWAT中的HFD依赖效应，（7）20周后vWAT中HFD依赖性效应。c（c）放大巧克力4模块。d日对巧克力4模块中包含的基因进行通路富集分析(n个 = 321个基因）。这些圆点是根据每条路径的重要性来着色的，其大小表示簇和路径中基因数量的比率。黑色下划线的路径与血管生成过程有关，而红色的路径与图5中的路径相同。e（电子）血管生成和上皮细胞相关基因的Log2基因表达水平Vegfa，Cdh5公司和果胶11周、8周和20周后，在对照组或HFD治疗小鼠的vWAT（顶部）和scWAT（底部）中(n个 = 6） 。对于一,e（电子）数据表示为平均值 ± SD。使用双尾Student’st吨测试*(第页价值 < 0.05）**(第页价值 < 0.01), ***(第页价值 < 0.001), ****(第页价值 < 0.0001)
图8
图8
vWAT和scWAT对HFD的不同响应。1周、8周和20周后，vWAT和scWAT对HFD喂食的反应示意图
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