Anxiolytic Drug FGIN-1-27 Ameliorates Autoimmunity by Metabolic Reprogramming of Pathogenic Th17 Cells

doi:10.1038/s41598-020-60610-5

.2020年2月28日；10(1):3766.

doi:10.1038/s41598-020-60610-5。

抗焦虑药物FGIN-1-27通过对致病Th17细胞的代谢重组改善自身免疫

附属公司

¹美国马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国家转化科学促进中心临床前创新部。
²美国马里兰州贝塞斯达NIH国家过敏和传染病研究所免疫系统生物学实验室。
^三美国纽约州伊萨卡市康奈尔大学农业与生命科学学院动物科学系。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所实验免疫学分院。
⁵美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所实验免疫学分院。vanja.lazarevic@nih.gov。
⁶美国马里兰州贝塞斯达NIH国家过敏和传染病研究所免疫系统生物学实验室。stefan.muljo@nih.gov。
⁷美国马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国家转化科学促进中心临床前创新部。marc.ferrer@nih.gov。

PMID： 32111885
预防性维修识别码：项目管理委员会7048748
内政部： 10.1038/s41598-020-60610-5

抗焦虑药物FGIN-1-27通过对致病Th17细胞的代谢重组改善自身免疫

安朱·辛格等。科学代表. 2020.

.2020年2月28日；10（1）：3766。

doi:10.1038/s41598-020-60610-5。

附属公司

¹美国马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国家转化科学促进中心临床前创新部。
²美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所免疫系统生物学实验室，美国马里兰州贝塞斯达。
^三美国纽约伊萨卡康奈尔大学农业与生命科学学院动物科学系。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所实验免疫学分院。
⁵美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所实验免疫学分院。vanja.lazarevic@nih.gov。
⁶美国马里兰州贝塞斯达NIH国家过敏和传染病研究所免疫系统生物学实验室。stefan.muljo@nih.gov。
⁷美国马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国家转化科学促进中心临床前创新部。marc.ferrer@nih.gov。

PMID： 32111885
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摘要

Th17细胞是自身免疫疾病和免疫病理学的关键驱动因素。开发针对致病性Th17细胞的治疗方法来治疗自身免疫性疾病的需求尚未得到满足。在此，我们报告了使用Th17细胞驱动病理学的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，抗焦虑FGIN-1-27在体内外抑制Th17细胞的分化和致病性。值得注意的是，我们发现FGIN-1-27的作用与转运体蛋白（TSPO）无关，后者是该小分子的报告靶点，而是由Th17细胞中的代谢开关驱动，导致氨基酸饥饿反应的诱导和细胞脂肪酸组成的改变。我们的研究结果表明，小分子FGIN-1-27可以通过对致病性Th17细胞的代谢重编程来缓解自身免疫。

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数字

图1
FGIN-1-27抑制Th17分化。在Th17极化条件下分化C57BL/6小鼠脾脏和淋巴结的原始CD4 T细胞，并用二甲基亚砜（对照）或FGIN-1-27处理。(一)通过流式细胞术定量显示FGIN-1-27对激活后第4天细胞内IL-17和存活率的影响的剂量反应图。数据根据DMSO标准化（100%）。底部面板显示FGIN-1-27的结构。(b条)点图显示DMSO或FGIN-1-27处理的细胞表面CD4、CD44、细胞内IL-17和核内RORγt染色。(**c（c）**)24天后指示基因的转录水平用qPCR定量的DMSO或FGIN-1-27治疗小时数。数据归一化为管家基因β-actin。数据代表至少3个独立实验，误差条表示标准偏差。

图2
FGIN-1-27保护小鼠免受EAE。(一)2D2 TCR转基因CD4的免疫表型分析⁺过继转移前T细胞内IL-17和IFNγ的变化。在Th17极化过程中，用DMSO或FGIN-1-27处理培养物。(b条)过继转移5×10后小鼠的平均临床得分⁶用二甲基亚砜或5×10处理的2D2-Th17细胞⁶用FGIN-1-27处理的2D2-Th17细胞。数据来自31只接受DMSO处理细胞的受体小鼠和30只接受FGIN-1-27处理细胞的小鼠(第页 < *0.02*). 误差条代表SEM(**c（c）**)T细胞缺陷的平均临床得分(*Tcrb公司*^−/−)5×10过继转移小鼠⁶DMSO或5×10处理的2D2 Th17细胞⁶FGIN-1-27处理的2D2 Th17细胞。数据来自接受DMSO或FGIN-1-27处理细胞的每组8只受体小鼠(第页 = *0.0067*). 误差条代表SEM(d日)总单核细胞或2D2 CD4的计数⁺T细胞（CD4⁺V（V）_β11⁺)在接受DMSO或FGIN-1-27处理的2D2 T细胞的小鼠脾脏中。用流式细胞术分析EAE疾病高峰期（移植后第15天）的细胞。误差条代表SD(**e（电子）**)CNS单核或CNS浸润2D2 CD4总量的计数⁺T细胞（CD4⁺V（V）_β11⁺)在接受DMSO或FGIN-1-27处理的2D2 T细胞的小鼠中。用流式细胞术分析EAE疾病高峰期（移植后第15天）的细胞。错误栏代表SD(**（f）**)2D2 CD4细胞内细胞因子染色⁺接受DMSO或FGIN-1-27处理细胞的小鼠中枢神经系统中IL-17、IFNγ和GM-CSF的T细胞（转移后第15天）。误差条代表SD。

图3
FGIN-1-27对Th17分化的影响与TSPO无关。(一)图中显示了FGIN-1-27与TSPO的结合以及对IL-17生成的影响之间的相关性。使用生物化学放射性标记置换法测量FGIN-1-27与TSPO的结合，并使用放射性标记的PK-11195作为对照配体。(b条)免疫印迹法检测来自对照组或TSPO基因敲除小鼠脾脏的TSPO（上面板），以及FGIN-1-27的剂量反应图，该图显示了使用来自对照或TSPO敲除小鼠脾的纯化CD4 T细胞对Th17分化的影响。使用DMSO处理，对照细胞的IL-17生成量达到100%。数据代表3个独立实验，误差条代表SD。

图4
FGIN-1-27治疗Th17细胞的代谢重编程。CD4 T细胞在Th17极化条件下分化，并用DMSO（对照）或FGIN-1-27处理。错误条表示SD(一)IL-17a、IL-17f和Rorc基因座的基因组浏览器截图，描绘了用DMSO或FGIN-1-27处理24小时的Th17细胞中的标准化RNA-seq读取覆盖率（RPM）小时。(b条)显示负对数的条形图₁₀InnateDB使用DMSO和FGIN-1-27 RNA-seq之间的587个差异表达基因作为输入，计算出INOH、KEGG和Reactome数据库中16条最富集路径的P值。(**c（c）**)热图显示了经DMSO或FGIN-1-27处理24小时的Th17细胞中编码糖酵解酶的差异表达基因小时(d日)用二甲基亚砜或FGIN-1-27处理Th17细胞72小时后测定的糖酵解代谢物小时。(**e（电子）**)在用二甲基亚砜或FGIN-1-27处理72小时的Th17细胞中测量TCA循环中的代谢物小时。

图5
FGIN-1-27诱导氨基酸饥饿反应（AAR）。(一)MA-plot显示收缩日志₂DMSO和FGIN-1-27 RNA-seq样本之间检测到的基因折叠变化，按平均归一化计数排序。红点表示调整后的p值<0.05时差异表达的基因。(b条)24天后指示基因的转录水平用qPCR定量的DMSO或FGIN-1-27治疗小时数。误差条代表SD(**c（c）**)磷酸化eIF2α和ATF4 24的Western blot分析用二甲基亚砜或FGIN-1-27（5和10）处理后小时微米）。数据代表了3个独立实验。(d日)测定Th17细胞中的氨基酸72 用FGIN-1-27治疗后小时。误差条代表SD(**e（电子）**)使用细胞渗透试剂2′，7′-二氯荧光素二乙酸酯（DCFDA）在24小时测定活性氧用FGIN-1-27治疗后小时。填充灰色直方图-DMSO，虚线-FGIN-1-27（10 µM），虚线表示FGIN-1-27（5 微米）。(**（f）**)显示NAC预处理后FGIN-1-27对细胞内IL-17的影响的剂量反应图（1 微米）。使用DMSO处理的细胞将数据归一化为100%，误差条代表SD。

图6
FGIN-1-27治疗后脂质体发生改变。(一)Th17细胞中胆固醇酯、三酰甘油（TAG）、磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC）的定量72 用FGIN-1-27治疗后小时。误差条代表SD(b条)热图显示了用FGIN-1-27治疗后不同脂质类别的脂肪酸组成（摩尔百分比）。(**c（c）**)饼图显示了不同脂肪酸类别，即PUFA、MUFA、ODD和SFA在胆固醇酯中的比例。(d日)CD5L 72的转录产物分析用FGIN-1-27治疗后数小时。误差条代表SD。

图7
FGIN-1-27是Th17分化程序的有效阻遏物。(一)FGIN-1-27通过致病性Th17细胞的代谢重编程改善自身免疫。FGIN-1-27对Th17细胞的作用独立于其报道的配体TSPO。FGIN-1-27通过多个步骤改变了Th17分化程序：(一)还原糖酵解酶和糖酵化中间产物(b条)增加eIF2α的磷酸化和ATF4的翻译导致AAR的激活(**c（c）**)改变脂肪酸的组成和平衡。

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