Bookmarking by Non-pioneer Transcription Factors during Liver Development Establishes Competence for Future Gene Activation

doi:10.1016/j.celrep.2020.01.006

.2020年2月4日；30（5）：1319-1328.e6。

doi:10.1016/j.celrep.2020.01.006。

肝脏发育过程中非开创性转录因子的书签建立了未来基因激活能力

帕纳吉奥塔·卡拉吉安尼¹, 莫洛斯帕纳焦炎², 多米尼克·施密特^三, 邓肯·T·奥多姆^三, 伊安尼斯·塔里亚尼迪斯⁴

附属公司

¹希腊研究与技术基金会分子生物学和生物技术研究所，希腊克里特岛，70013 Herakleion；生物医学科学研究中心亚历山大·弗莱明，16672年，希腊瓦里。
²生物医学科学研究中心Alexander Fleming，16672 Vari，希腊。
^三英国癌症研究所、剑桥研究所、英国剑桥CB2 0RE罗宾逊大道李嘉诚中心。
⁴希腊研究与技术基金会分子生物学和生物技术研究所，希腊克里特岛赫拉克利翁70013。电子地址：talianid@imbb.forth.gr。

PMID： 32023452
预防性维修识别码： PMC7003066型
内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2020.01.006

肝脏发育过程中非开创性转录因子的书签建立了未来基因激活能力

帕纳吉奥塔·卡拉吉安尼等。单元格代表. 2020.

.2020年2月4日；30（5）：1319-1328.e6。

doi:10.1016/j.celrep.2020.01.006。

作者

帕纳吉奥塔·卡拉吉安尼¹, 莫洛斯帕纳焦炎², 多米尼克·施密特^三, 邓肯·T·奥多姆^三, 伊安尼斯·塔里亚尼迪斯⁴

附属公司

¹希腊研究与技术基金会分子生物学和生物技术研究所，希腊克里特岛赫拉克利翁70013；生物医学科学研究中心Alexander Fleming，16672 Vari，希腊。
²生物医学科学研究中心亚历山大·弗莱明，16672年，希腊瓦里。
^三英国癌症研究所、剑桥研究所、英国剑桥CB2 0RE罗宾逊大道李嘉诚中心。
⁴希腊研究与技术基金会分子生物学和生物技术研究所，希腊克里特岛赫拉克利翁70013。电子地址：talianid@imbb.forth.gr。

PMID： 32023452
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内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2020.01.006

摘要

转录因子与增强子和启动子区域结合，对稳态成人基因激活至关重要，在发育过程中建立。为了了解细胞特异性基因表达模式是如何产生的，我们研究了两种显著的肝脏转录因子与基因调控区关联的发育时间。大多数个体结合事件在肝脏发育过程中表现出极高的时间变化。早期和持续的结合对于基因激活是必要的，但还不够。稳定的基因表达模式是多种转录因子组合活性的结果，这些转录因子在激活前很久就标记了调控区域，并促进活性染色质域的逐渐拓宽。时间稳定和动态的短寿命结合事件都有助于活性启动子构型的发育成熟。结果揭示了主调节器的发育书签功能，并阐明了在发育期间、进化期间和有丝分裂退出时用于基因激活的原理之间的显著相似性。

关键词：CEBP；HNF4；染色质；发展；基因调控；肝脏；转录因子。

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利益冲突声明

利益声明作者声明没有竞争利益。

数字

图1
大多数单个C/EBPα和HNF4α结合事件在发育过程中高度动态，与转录（A）mRNA水平的多维标度分析（MDS）以及发育过程中的C/EBPβ和HNF4-α结合关系较差。mRNA测序（mRNA-seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据来自胚胎第15.5天（E15）和第18.5天（EI8）、新生小鼠（P0）和P14、P22或P60，如图所示。（B）肝脏发育过程中C/EBPα和HNF4α结合的时间模式总结。条形对应于持续出现的峰值数量以及损耗、增益和瞬态类别的峰值数量，如图S1所示。括号中的数字对应于与峰值相关的基因数量。（C）基因+1至−10 kb区域内单个C/EBPα结合位置的结合信号热图，以及在指定的发育时期，围绕结合位点的RNA Pol II和H3K27ac信号的相应聚集。左边显示了四个簇（A、B、C和D）中的基因数量。（D）用于比较（C）中基因簇中基因的稳态mRNA水平的小提琴图。（E） C/EBPα结合事件的TIP评分分析。顶部面板显示了通过TIP方法计算的C/EBPα调节潜能得分排名的基因的相对mRNA水平（显示在底部面板中）。另请参见图S1。

图2
组合常数和动态结合事件与活性染色质结构域的渐进拓宽相关（A）不同C/EBPα和HNF4α结合动力学的基因表达时间模式。面板根据图1B中规定的结合模式表示基因，如顶部所示。条形图表示E15至P60期间从未激活的基因总数；“被激活的基因”是指在一个或多个时间点具有活性的基因，而“激活与结合相关”代表当C/EBPα或HNF4α占据它们时在相同时间点具有活性的基因。（B）具有单个和多个恒定或动态结合事件的基因的分布和数量。（C和D）不同发育阶段持续结合基因的平均H3K27ac（C）和平均RNA Pol II（D）覆盖率曲线。（E）在不同发育时期，持续结合基因上形成的SE数量。另请参见图S2。

图3
C/EBPα和HNF4α早期标记发育激活基因（A）不同发育时间点P60（即RPGL>0.5）时活性基因相对mRNA水平的等级覆盖图。（B和C）发育过程中P60活性基因的平均RNA Pol II（B）和平均H3K27ac（C）覆盖率曲线。（D） P60处具有单个和多个恒定或动态（箭头）结合事件的活性基因的分布和数量。（E） E18或之后激活的基因的平均相对mRNA水平以及C/EBPα或HNF4α结合相对于激活的时间。（F）在C/EBPα-KO或HNF4α-KO小鼠的E18激活的书签基因的数量，这些基因在E18时被正确激活或未激活。另请参见图S3。

图4
标记基因中开放染色质结构域的拓宽和发育沉默基因的标记（A和B）E15后不同发育阶段激活的基因的平均相对H3K27ac水平（A）和平均RNA Pol II覆盖谱（B）。箭头表示激活时间。（C） E15后不同发育时间点激活的基因上形成的SE数量。（D–F）发育过程中出生后沉默的肝脏基因中的平均相对mRNA（D）、H3K27ac（E）和H3K17me3（F）水平。红线表示olig2基因区域中的H3K27me3水平。（G） C/EBPα或HNF4α结合的出生后沉默基因。保留结合对应于C/EBPα或HNF4α占据的基因，直到P60。癌胚基因对应于出生后沉默基因的部分，其表达在DEN诱导的肝肿瘤中诱导。另请参见图S4。

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