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.2020年1月28日；21（3）：824。
doi:10.3390/ijms21030824。

FGF21通过激活脑血管PPARγ保护糖尿病db/db雄性小鼠缺血性局灶性卒中后血脑屏障严重破坏

姜英华 1, 李林 2, 刘宁（Ning Liu） 1, 王庆志 1, 靖远 1, 李亚丹 1, 凯利·K·钟 2, 郭树珍 2, 余占阳 2, 王晓英 1
附属公司

FGF21通过激活脑血管PPARγ保护糖尿病db/db雄性小鼠缺血性局灶性卒中后血脑屏障严重破坏

姜英华等。 国际分子科学杂志. .

摘要

重组成纤维细胞生长因子21（rFGF21）已被证明对改善2型糖尿病（T2DM）卒中小鼠的长期神经预后具有潜在的益处。在此，我们测试了rFGF21通过激活脑微血管内皮细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）保护T2DM小鼠免受中风后血脑屏障（BBB）损伤的假设。在本研究中，我们使用T2DM小鼠的远端中脑闭塞（dMCAO）模型以及培养的高血糖和炎症损伤的人脑微血管内皮细胞（HBMECs）。我们检测到脑组织中PPARγDNA结合活性以及BBB结合蛋白和PPARγ靶向基因的mRNA水平显著降低CD36型和FABP4公司脑卒中后24h脑微血管。与瘦肉对照组相比，T2DM小鼠在中风后两天发生缺血性中风，导致大量BBB泄漏。重要的是，中风后6小时开始的rFGF21给药可显著预防所有异常变化。我们的体外实验结果还表明，rFGF21通过上调FGFR1激活的连接蛋白表达和PPARγ活性升高的依赖性方式，对高血糖加白细胞介素（IL）-1β诱导的内皮细胞跨膜通透性起保护作用。我们的数据表明，rFGF21对糖尿病卒中后急性血脑屏障漏出具有较强的保护作用，这部分是通过增加PPARγDNA结合活性和血脑屏障结合复合体蛋白mRNA表达介导的。结合我们之前的研究，rFGF21可能是治疗糖尿病卒中的一个有希望的候选药物。

关键词：Db/Db鼠标；血脑屏障；成纤维细胞生长因子21；局灶性缺血性卒中；人脑微血管内皮细胞；2型糖尿病。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
在db/db小鼠中，重组成纤维细胞生长因子21（rFGF21）通过FGFR1在远端大脑中动脉闭塞（dMCAO）后的近端区域增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）DNA结合活性。中风后24小时，通过电泳迁移率变化分析（EMSA）测定核组分中转录因子PPARγDNA结合活性。(A类)EMSA凝胶的代表性图像。样本加载顺序：车道1-3用于所有db/+冲程，车道4用于db/db冲程，车道5用于db/db-stroke+rFGF21，车道6用于db/db/stroke+rFGF21+PD173074。(B)特定PPARγDNA结合带的密度定量。数据显示为具有中位数、下四分位数和上四分位数、最小值和最大值的箱位(n个=每组6人）*第页db/db冲程vs.db/+冲程<0.05#第页db/db冲程+rFGF21 vs.db/db中风<0.05；& 第页db/db行程+rFGF21+PD173074与db/db冲程+rFGF11相比，<0.05。
图2
图2
rFGF21通过激活db/db小鼠dMCAO后近区PPARγ减少血脑屏障（BBB）外渗。中风后48小时，用光谱仪测量3kDa TMR-右旋糖酐和埃文斯蓝染料的外渗。(A类)3kDa TMR-右旋糖酐和埃文斯蓝外渗的代表性图像。(B)3kDa TMR右旋糖酐外渗的定量。(C类)埃文斯蓝染料外渗的定量。数据显示为具有中位数、下四分位数和上四分位数、最小值和最大值的箱位(n个=每组6人）*第页db/db冲程vs.db/+冲程<0.05#第页db/db冲程+rFGF21 vs.db/db中风<0.05；& 第页db/db行程+rFGF21+GW9662与db/db冲程+rFGF11相比，<0.05。
图3
图3
dMCAO后，rFGF21通过激活脑血管PPARγ抑制db/db小鼠连接蛋白mRNA表达的降低。在中风后24小时，通过RT-PCR测定CD36、FABP4、ZO-1、VE-cadherin、claudin-5和clodin的mRNA水平。(A类)PPARγ靶向基因的相对折叠变化CD36型和FABP4公司. (B)连接蛋白基因的相对折叠变化ZO-1号机组、VE-cadherin、claudin-5和clodin。数据显示为具有中位数、下四分位数和上四分位数、最小值和最大值的箱位(n个=每组6人）*第页db/db冲程vs.db/+冲程<0.05#第页db/db卒中+rFGF21与db/db卒中相比<0.05；& 第页db/db行程+rFGF21+GW9662与db/db冲程+rFGF11相比，<0.05。
图4
图4
rFGF21通过促进培养的人脑微血管内皮细胞（HBMECs）中FGFR1介导的PPARγ活性改善内皮细胞的透皮渗透性。HBMEC在高血糖条件下培养3天，然后暴露于白细胞介素（IL）-1β（HG+IL-1β）16小时，或在常规平板中进行细胞活力测定，或在Transwells平板中进行单层通透性测定。用WST-1测定细胞活力，用荧光板阅读器评估异硫氰酸荧光素（FITC）标记葡聚糖的细胞通透性。在两个单独的实验中，收集蛋白质样品进行Western blots和PPARγ活性测定。(A类)不同处理后培养HBMEC的细胞活力。(B)培养HBMEC中FITC-右旋糖酐通透性的相对倍数变化。(C类)培养HBMEC中PPARγ蛋白水平的典型Western blot图像和定量。(D类)PPARγ活性的相对倍数变化。数据显示为具有中位数、下四分位数和上四分位数、最小值和最大值的箱位(n个=每组5人）*第页受伤者与正常者之间的差异<0.05#第页受伤+rFGF21 vs.受伤<0.05；& 第页受伤+rFGF21+GW9662或PD173074与受伤+rGFF21相比<0.05。
图5
图5
rFGF21通过促进培养的HBMEC中PPARγ增加连接蛋白的表达。HBMECs在高血糖下培养3天，然后暴露于IL-1β16小时（HG+IL-1β），分离膜蛋白部分进行Western印迹。(A类)ZO-1和VE-cadherin表达的典型Western blot凝胶图像。(B)培养HBMEC中连接蛋白ZO-1的相对折叠变化。(C类)培养HBMEC中连接蛋白VE-cadherin的相对折叠变化。数据显示为具有中位数、下四分位数和上四分位数、最小值和最大值的箱位(n个=每组5人）*第页受伤者与正常者之间的差异<0.05#第页受伤+rFGF21 vs.受伤<0.05；& 第页受伤+rFGF21+GW9662与受伤+rGFF21相比<0.05。
图6
图6
建议的模型。在糖尿病缺血性卒中的情况下，脑微血管内皮细胞受到更严重的损伤，包括PPARγ活性和紧密连接蛋白表达的进一步降低，随后BBB泄漏增加。外源性rFGF21通过FGFR1介导的PPARγ活性升高和紧密连接蛋白表达上调发挥BBB保护作用，并最终缓解2型糖尿病（T2DM）患者中风后BBB通透性。
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