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.2020年2月10日;37(2):168-182.e4。
doi:10.1016/j.cell.2019.12.012。 Epub 2020年1月23日。

TIGAR动态ROS控制对胰腺癌发生发展的调控

附属公司

TIGAR动态ROS控制对胰腺癌发生发展的调控

埃里克·C·张等。 癌细胞. .

摘要

TIGAR蛋白具有抗氧化活性,支持肠组织修复和腺瘤发育。使用胰腺导管腺癌(PDAC)模型,我们发现TIGAR对活性氧(ROS)的调节支持癌前肿瘤的发生,同时限制转移。PDAC细胞中ROS增加导致表型转换,从而增加迁移、侵袭和转移能力。这种转换依赖于MAPK信号的增强激活,可以通过抗氧化处理恢复。在小鼠和人类中,TIGAR表达在PDAC发育过程中受到调节,癌前病变中TIGAR水平较高,转移性肿瘤中TIGAR水平较低。我们的研究表明,ROS的时间、动态控制是全面恶性进展的基础,有助于合理化抗氧化剂治疗的促肿瘤和抗肿瘤作用的相互矛盾的报道。

关键词:ERK;PDAC;ROS调节;TIGAR;转移。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益声明K.H.V.是GRAIL,Inc.股东Bristol Myers Squibb的董事会和股东,也是PMV Pharma、RAZE Therapeutics、Volestra Therapeunics,Inc.和Ludwig Cancer的科学顾问委员会成员。她是Faeth Therapeutics的联合创始人和顾问,该公司由Khosla Ventures出资。她一直在接受Astex Pharmaceuticals和AstraZeneca的研究资助,并为CRUK癌症研究技术专利申请WO/2017/144877的提交做出了贡献。D.A.T.是科学咨询委员会成员,持有Leap Therapeutics和Surface Oncology的股份。D.A.T.为辛格疗法的SAB服务。D.A.T.拥有ONO Therapeutics、FibroGen和Halozyme的研究支持。

数字

无
图形摘要
图1
图1
老虎缺失减少KRAS驱动的导管腺癌(PDAC)的增殖和PanIN-Precursor损伤并降低氧化应激后的细胞存活率体外试验(A和B)胰腺病变的H&E染色(A)和来自对照(CTR)的PanIN定量(B)老虎-缺乏(KO)KC小鼠(CTR,Pdx1-芯;LSL-Kras公司G12D系列/+;老虎+/+老虎飞行/+【n=6】;让开,Pdx1-芯;LSL-Kras公司G12D系列/+;老虎飞行/飞行[n=5])。与CTR相比p<0.05。240天时(C和D)Ki67染色(C)以及CTR和KO KC胰腺指示年龄(D)时Ki67阳性细胞的数量。与CTR相比p<0.05。胰腺病变的(E和F)H&E染色(E)和CTR和KO KFC(CTR,Pdx1-芯;LSL克拉斯G12D系列/+;Trp53基因佛罗里达州/+;老虎+/+老虎佛罗里达州/+【n=9】;让开,Pdx1-芯;LSL-Kras公司G12D系列/+;Trp53基因佛罗里达州/+;老虎飞行/飞行[n=4])小鼠70天。与CTR相比p<0.05。70天时(G和H)Ki67染色(G)以及CTR和KO KFC胰腺指示年龄(H)时Ki67阳性细胞的数量。与CTR相比p<0.05。240天时CTR和KO KC胰腺的(I和J)MDA染色(I)和定量(J)。与CTR相比p<0.05。终点时CTR和KO KFC胰腺的(K和L)MDA染色(K)和定量(L)。与CTR相比p<0.05。(M) 单独或与NAC(1 mM)或重组TIGAR(5μg/mL)治疗24小时后,CTR(C1–3)和TIGAR KO(K1–3)KFC PDAC细胞系的细胞死亡。与阿霉素处理的C1–3相比,阿霉素处理过的K1–3 p<0.05,∗∗与阿霉素治疗的K1-3相比,p<0.05。n=每个细胞系3个独立实验。误差条代表平均值±SEM。数据通过CTR和KO(B、D、F、H、J和L)之间的非配对Student t检验或Tukey事后检验(M)的单向方差分析进行分析。比例尺,100μm。另请参见图S1。
图2
图2
老虎编号2缺失促进KRAS驱动的胰腺导管腺癌的侵袭和转移(A)突变型p53驱动的PDAC(KPC)伴或不伴TIGAR(CTR,Pdx1-芯;喀斯特G12D系列/+;Trp53基因172H兰特/+;老虎+/+老虎佛罗里达州/+【n=30】;让开,Pdx1 Cre;喀斯特G12D系列/+;Trp53基因172H兰特/+;老虎飞行/飞行【n=28】)。MS,平均存活天数。(B) p53缺陷驱动的PDAC(KFC)在有和无TIGAR(CTR,Pdx1-芯;喀斯特G12D系列/+;Trp53基因佛罗里达州/+;老虎+/+老虎佛罗里达州/+[n=35];让开,Pdx1-芯;喀斯特G12D系列/+;Trp53基因佛罗里达州/+;老虎飞行/飞行[n=33])。MS,平均存活天数。(C) 有无转移的CTR和KO KPC动物数量。(D) 有或无转移的CTR和KO肯德基动物数量。(E) 年肺和肝转移数量老虎控制(CTR)和老虎-缺乏(KO)肯德基动物。(F) H&E染色老虎-KPC组织缺陷伴转移(用星号表示)。比例尺,100μm。(G) H&E染色老虎-有转移的肯德基缺乏组织(用星号表示)。比例尺,100μm。(H) KPC动物(表达R270H突变型p53)的总生存率(编号2+/+,n=34)和无NRF2(编号2−/−,n=25).(一) NRF2野生型肺癌和/或肝转移的数量(编号2+/+)和NRF2不足(编号2−/−)KPC动物(21只NRF2野生型小鼠中的16只和13只患有PDAC的NRF2缺陷小鼠中的12只进行了检查(图S2D))。肝脏=肝脏发生宏观转移的小鼠数量;肺=肺部出现宏观转移的小鼠数量;macro=宏观转移(肺和/或肝)的小鼠数量;total=肺和/或肝发生宏观和/或微观转移的小鼠。(A)、(B)和(H)中的数据通过对数秩检验进行分析。(C)–(E)中的数据通过Fisher精确检验进行分析。另请参见图S2。
图3
图3
老虎在PDAC(A和B)E-CADHERIN染色(A)和CTR和TIGAR KO(KO)KFC肿瘤定量(B)中,缺失促进上皮向间充质样表型转化。与CTR相比p<0.05。CTR和KO-KFC肿瘤的(C和D)VIMENTIN染色(C)和定量(D)。与CTR相比p<0.05。CTR和KO-KFC肿瘤的(E和F)SLUG染色(E)和定量(F)。与CTR相比p<0.05。(G) CTR(来自C1-3)和KO(来自K1-3)原发性肯德基肿瘤的分离PDAC细胞系的显微照片。(H) 分离CTR和KO-KFC PDAC细胞系的Western blot分析。在一个印迹上检测到E-CAD、SLUG、TIGAR和负载控制VINCULIN,在另一个平行印迹上监测到SNAIL和负载控制ACTIN。(一) 分离CTR和KO-KFC PDAC细胞系的免疫荧光。(J) CTR和KO-KFC PDAC细胞系的伤口划痕试验的代表性图像。(K) CTR和KO-KFC PDAC细胞系跨孔迁移和侵袭分析的代表性图像。(B、D和F)误差条代表平均值±SEM,数据通过双尾Student t检验进行分析。比例尺,100μm。另请参见图S3。
图4
图4
老虎缺乏促进CTR和TIGAR KO肯德基PDAC细胞前体Erk信号的激活(a)Western blot分析。pERK、ERK、TIGAR和负载控制VINCULIN在一个印迹上检测,DUSP6和负载控制VINCULIN(底部)在一个单独的平行印迹上进行检测。CTR和TIGAR KO KFC肿瘤的(B和C)磷酸ERK(pERK)染色(B)和定量(C)。与CTR相比,p<0.05 KO。CTR和TIGAR KO KFC肿瘤的(D和E)DUSP6染色(D)和定量(E)。与CTR相比,p<0.05 KO。(F和G)使用或不使用(CTR,载体治疗)MAPK激酶抑制剂PD98059(PD;50μM)对CTR(C1–3)和TIGAR KO(K1–3)KFC PDAC细胞进行创伤损伤检测的代表性图像(F)和量化(G)。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗有PD的K1–3与无PD的K1–3(CTR)相比,p<0.05。(H和I)CTR(C1–3)和TIGAR KO(K1–3)KFC PDAC细胞带或不带(CTR,溶媒治疗)PD98059的跨孔迁移分析的代表性图像(H)和量化(I)。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与K1-3无PD(CTR)相比,K1-3有PD(p<0.05)。(J和K)CTR(C1–3)和TIGAR KO(K1–3)KFC PDAC细胞带或不带(CTR,载体治疗)PD98059的跨孔侵袭检测的代表性图像(J)和定量(K)。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与K1-3无PD(CTR)相比,K1-3有PD(p<0.05)。(L和M)CTR和TIGAR KO KFC PDAC细胞(CTR,无治疗)PD98059的侵入性检测的代表性图像(红色,指骨蛋白;绿色,细胞核;白色,荧光明胶底物)(L)和定量(M)。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与无PD的K1-3相比,有PD的K1–3具有p<0.05的差异。(N和O)CTR和TIGAR KO KFC PDAC细胞跨阱迁移分析的代表性图像(N)和量化(O),有或无(CTR,空载体)DUSP6过度表达。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与空载体的K1-3相比,DUSP6过表达的K1-3具有p<0.05的差异。误差条表示平均值±SEM。(G、I、K、M和O)n=3个独立实验,用于每个细胞系。数据通过双尾Student t检验(C,E)或单因素方差分析与Tukey事后检验(G,I,K,M和O)进行分析。比例尺,100μm。另请参见图S4。
图5
图5
老虎-抗氧化剂NAC可降低由缺乏引起的前积分表型体外试验(A和B)的代表图像(A)和量化(B)在体外CTR(C1–3)和TIGAR KO(K1–3)KFC PDAC细胞在NAC(1 mM)或不加NAC(CTR,不加任何处理)的情况下的损伤试验。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与无NAC(CTR)的K1-3相比,有NAC的K1-3具有p<0.05的差异。(C和D)具有NAC(1mM)或不具有NAC(CTR,无处理)的CTR(C1-3)和TIGAR KO(K1-3)KFC PDAC细胞的transwell迁移分析的代表性图像(C)和定量(D)。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与无NAC(CTR)的K1-3相比,有NAC的K1-3具有p<0.05的差异。(E和F)CTR(C1–3)和TIGAR KO(K1–3)KFC PDAC细胞带NAC(1 mM)或不带NAC的典型图像(E)和量化(F)(CTR,不治疗)。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与无NAC(CTR)的K1-3相比,有NAC的K1-3具有p<0.05的差异。(G和H)含NAC(1 mM)或不含NAC的CTR(C1–3)和TIGAR KO(K1–3)KFC PDAC细胞的侵入性检测的代表性图像(红色,指骨蛋白;绿色,细胞核;白色,荧光明胶底物)(G)和定量(H)(CTR,无处理)。与C1–3相比,K1–3 p<0.05,∗∗与无NAC(CTR)的K1-3相比,有NAC的K1-3具有p<0.05的差异。(一) TIGAR KO肯德基PDAC细胞在指定时间点的代表性图像,持续用NAC处理(1 mM),随后去除NAC 1周(1周无NAC)。(J) 对TIGAR KO(1–3)KFC PDAC细胞在指定时间点连续用NAC(1 mM)处理并随后去除NAC 1周(1w无NAC)的Western blot分析。在一个印迹上检测E-CAD、SNAIL、DUSP6和负载控制肌动蛋白;在单独的平行印迹上检测pERK、ERK和负载对照VINCULIN。(K) TIGAR KO(K1-3)KFC PDAC细胞的跨阱迁移分析,持续用NAC处理或随后去除NAC。与6w NAC相比,p<0.05。(五十) 持续用NAC处理或随后去除NAC的TIGAR KO(K1-3)KFC PDAC细胞的跨阱侵袭试验。与6w NAC相比,p<0.05。(B、D、F、H、K和L)误差条代表每个细胞系的平均值±SEM,n=3个独立实验,数据通过单向方差分析和Tukey事后检验进行分析。w、 周。比例尺,100μm。另请参见图S5。
图6
图6
老虎-抗氧化剂NAC可减少虚证引起的转移在体内尾静脉注射CTR和TIGAR KO PDAC KFC细胞系(含和不含NAC处理)2周后动物的肺组织(1 g/L饮用水;CTR,不含NAC的饮用水)。(A和B)(A)肺组织的H&E染色和(B)肺组织肿瘤面积的量化。(C和D)DUSP6染色(C)和定量(D)。(E和F)pERK染色(E)和定量(F)。(G和H)Ki67染色(G)和Ki67阳性细胞百分比(H)。(B、D、F、H)与CTR相比p<0.05 KO,∗∗与不含NAC的KO(CTR)相比,含NAC时的KO p<0.05。(B、D、F和H)误差条代表平均值±SEM,数据通过Tukey事后检验进行单向方差分析。比例尺,100μm。另请参见图S6。
图7
图7
TIGAR在PDAC中的表达和小鼠KFC PDAC组织的转移(A和B)TIGAR染色(A)和定量(B)。(C和D)人PDAC组织微阵列的TIGAR染色(C)和定量(D)。(B、D)与正常值相比p<0.05,∗∗与PanIN1相比p<0.05。小鼠KFC PDAC组织在肿瘤发展不同阶段的(E和F)MDA染色(E)和定量(F)。腹肌;遇见。,转移。(B、D和F)误差条代表平均值±SEM,数据通过Tukey事后检验进行单向方差分析。(F)与PDAC相比p<0.05,∗∗与侵袭性相比p<0.05。比例尺,100μm。

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