N-acetylcysteine inhibits thrombosis in a murine model of myeloproliferative neoplasm

doi:10.1182/bloodadvances.2019000967

.2020年1月28日；4(2):312-321.

doi:10.1182/bloudadvances.201900967。

N-乙酰半胱氨酸抑制骨髓增生性肿瘤小鼠模型血栓形成

Brianna M Craver公司¹, 加亚拉克什米·拉马纳桑¹, 夏日黄¹, 张欣悦¹, 劳拉·门德斯·卢克¹, 斯特凡·布鲁克斯¹, Hew Yeng Lai先生¹, 安吉拉·弗利什曼^1 2 三

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PMCID公司： PMC6988398型
内政部： 10.1182/血统进展201900967

N-乙酰半胱氨酸抑制骨髓增生性肿瘤小鼠模型血栓形成

Brianna M Craver公司等。血液先进性. 2020.

.2020年1月28日；4(2):312-321.

doi:10.1182/bloudadvances.201900967。

作者

Brianna M Craver公司¹, 加亚拉克什米·拉马纳桑¹, 夏日黄¹, 张欣悦¹, 劳拉·门德斯·卢克¹, 斯特凡·布鲁克斯¹, 何英莱¹, 安吉拉·弗利什曼^1 2 三

附属公司

¹生物化学系。
²医学部血液/肿瘤科。
^三加州大学欧文分校赵家综合癌症中心。

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内政部： 10.1182/血统进展201900967

摘要

血栓形成是骨髓增生性肿瘤（MPN）患者死亡的主要原因，尽管目前除了阿司匹林和羟基脲等细胞减少疗法外，很少有其他方法能为MPN患者提供一级预防。MPN的血栓形成涉及多种细胞机制，包括血小板活化和中性粒细胞外陷阱形成；因此，针对其中一个或多个过程的抗血栓药物对MPN具有治疗益处。在这里，我们用N-乙酰半胱氨酸（NAC）处理JAK2V617F敲除小鼠真性红细胞增多症模型，NAC是一种巯基化合物，对谷胱甘肽补充、自由基清除和还原二硫键具有广泛作用，以研究其在MPN环境下的抗血栓作用。引人注目的是，NAC治疗延长了JAK2V617F小鼠的寿命，而不会影响血细胞计数或脾肿大。使用体内急性肺血栓模型，我们发现NAC与不可逆血小板抑制剂阿司匹林相似地减少血栓形成。体外血小板活化分析显示，NAC减少JAK2V617F小鼠凝血酶诱导的血小板-白细胞聚集物形成。此外，NAC减少了MPN患者和健康对照者原代人中性粒细胞中中性粒细胞细胞外陷阱的形成。这些结果为N-乙酰半胱氨酸抑制JAK2V617F小鼠血栓形成提供了证据，并为研究NAC作为降低MPN血栓风险的治疗方法提供了临床前理论基础。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露：A.G.F.是Incyte和Celgene演讲者办公室的成员。其余的作者声明没有相互竞争的经济利益。

数字

**图1。**
**NAC延长JAK2的使用寿命**^第617页**MPN敲除小鼠模型。**（A）代表JAK2的Kaplan-Meyer生存曲线^V617F型饮用水中含有NAC（2 g/L）或阿司匹林（16 mg/L）的小鼠***P（P）*<.01 log-rank测试。安乐死或死亡时的脾脏（B）和肝脏（C）重量。（D-F）外周血计数，包括白细胞计数（D）、红细胞压积（E）和血小板计数（F），以WT或JAK2表示^V617F型用清水或含NAC的水处理的小鼠。误差条代表平均值的标准误差（SEM）；每组n=6-12。所示为两个生物复制品的代表性数据。ns，不显著。

**图2。**
**NAC可减少体内肺血栓的形成。**（A）成年小鼠静脉注射胶原蛋白（0.8 mg/kg）+肾上腺素（6 mg/kg）混合物1小时前和5分钟后的血小板计数。（B）卡普兰-梅耶曲线表示注射胶原蛋白+肾上腺素混合物诱导血栓栓塞小鼠的存活率。存活率记录为注射后30分钟。（C）每个图像区域的肺血栓定量。（D-G）来自未经治疗的对照组（D）、胶原蛋白/肾上腺素治疗组（E）、NAC+胶原蛋白/肾上腺（F）或阿司匹林+胶原/肾上腺（G）的代表性肺组织学图像。黑色箭头表示肺血栓；n=6只/组，原始放大倍数×20。 **P（P）* < .05, ***P（P）*< .01, ****P（P）*<.001，以及*****P（P）*<.0001，双向方差分析。误差条代表SEM。所示为3个生物复制品的代表性数据。

**图3。**
**NAC提高JAK2移植小鼠急性血栓形成诱导后的存活率**^V617F型**细胞。**控制（WT:WT）和JAK2^V617F型植入（VF:WT）小鼠用阿司匹林（50 mg/kg）或NAC（400 mg/kg）预处理1小时，然后通过逆行注射降低胶原蛋白和肾上腺素混合物的浓度。（A-C）卡普兰-梅耶曲线表示注射胶原蛋白和肾上腺素浓度分别为0.8 mg/kg和6 mg/kg（A）、0.4 mg/kg和3 mg/kg（B）以及0.2 mg/kg和1.5 mg/kg（C）的小鼠的存活率。（D-G）胶原蛋白和肾上腺素注射小鼠的代表性苏木精和曙红染色肺组织。治疗包括对照组（WT:WT）（A）、VF:WT（B）、VF:WT+NAC（C）和VF:WT+阿司匹林（D）。箭头代表血栓。*P（P）*=.01，对数秩检验。n=3-4只/组，原始放大倍数×20。所示为两个生物复制品的代表性数据。

**图4。**
**NAC抑制JAK2中凝血酶诱导的PLA形成**^第617页**敲小鼠。**（A）测量循环或凝血酶刺激PLA的代表性门控策略（基于CD45⁺/CD41细胞⁺双重积极事件）。PNA定义为CD45⁺/CD11b型⁺/CD66b型⁺（针对人类）或Ly6G⁺（适用于小鼠）/CD41⁺事件。（B）用Wright Giemsa染色的未刺激小鼠血液涂片的亮场图像。（C） 2 U凝血酶刺激的小鼠血液PLA的亮场图像（用红色箭头表示）。原始放大倍数×60；比例尺代表20μm。（D-E）量化WT或JAK2中的PLA（D）或PNA（E）^V617F型用或不用NAC处理的敲除小鼠**P（P）*＜0.05***P（P）*<.01，双向方差分析。（F-G）PV患者和健康献血者新鲜人血液中的循环PLA（F）或PNA（G）。每个数据点代表一个个体。误差条代表SEM。所示为3个生物复制品的代表性数据。SSC，侧面散射。

**图5。**
**NAC可降低MPN患者的NET。**（A）正常和MPN患者NETs的代表性免疫荧光图像。H3级^cit公司并且DAPI染色的DNA显示为蓝色。箭头代表H3^cit公司+网络。棒材代表50μm。原始放大倍数×40。（B-C）在10 nM PMA和PMA+NAC刺激下，对正常人（B）或MPN患者（C）的NET进行量化***P（P）*< .01, *****P（P）*<0.0001单因素方差分析。（D）用核酸染料SYTOX测量通过RFU的细胞外DNA的代表性时间进程。（E） RFU的量化标准化为未刺激的正常中性粒细胞。抑制剂二苯碘鎓（DPI）被用作NET抑制的阳性对照。每个点代表一个人**P（P）*< .05, ****P（P）*< .001, *****P（P）*<.0001，学生t吨测试。误差条代表SEM。所示为3个生物复制品的代表性数据。

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1. 国家综合癌症中心网络骨髓增生性肿瘤指南，2019年。网址：https://www.nccn.org/professionals/physican_gls/pdf/mpn.pdf.
1. Landolfi R、Marchioli R、Kutti J等人；欧洲红细胞增多症研究者低剂量阿司匹林合作。小剂量阿司匹林治疗真性红细胞增多症的疗效和安全性。《新英格兰医学杂志》2004；350(2):114-124.-公共医学
1. Alvarez-Larrán A、Cervantes F、Pereira A等。观察与抗血小板治疗作为低风险原发性血小板增多症血栓形成的主要预防措施。鲜血。2010;116（8）：1205-1210，测验1387。-公共医学
1. Godfrey AL、Campbell PJ、MacLean C等；英国医学研究委员会原发性血小板增多症-1研究；英国国家癌症研究所骨髓增生性肿瘤亚组；法国骨髓增生性肿瘤国际组；澳大利亚白血病和淋巴瘤小组。年龄在40至59岁且无高危特征的原发性血小板增多症患者中，羟基卡巴胺加阿司匹林与阿司匹灵单独治疗的比较。临床杂志。昂科尔。2018;JCO2018788414.doi:10.1200/JCO.2018.78.8414。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Baxter EJ、Scott LM、Campbell PJ等人；癌症基因组项目。人类骨髓增生性疾病中酪氨酸激酶JAK2的获得性突变。柳叶刀。2005;365(9464):1054-1061.-公共医学

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[2] 国家综合癌症中心网络骨髓增生性肿瘤指南，2019年。网址：https://www.nccn.org/professionals/physican_gls/pdf/mpn.pdf.

[3] Landolfi R、Marchioli R、Kutti J等人；欧洲红细胞增多症研究者低剂量阿司匹林合作。小剂量阿司匹林治疗真性红细胞增多症的疗效和安全性。《新英格兰医学杂志》2004；350(2):114-124.-公共医学

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