Abnormal CD44 activation of hepatocytes with nonalcoholic fatty accumulation in rat hepatocarcinogenesis

doi:10.4251/wjgo.v12.i1.66

.2020年1月15日；12（1）：66-76。

doi:10.4251/wjgo.v12.i1.66。

大鼠肝癌发生过程中伴随非酒精性脂肪堆积的肝细胞CD44异常活化

苗芳¹, 姚敏（音）¹, 杨杰（音译）¹, 郑文杰², 李旺^三, 邓福耀⁴

附属公司

¹南通大学医学院，江苏省南通市226001。
²南通大学附属医院临床医学研究中心，中国江苏省南通226001。
^三南通大学医学院医学信息学系，江苏省南通市226001。
⁴南通大学附属医院临床医学研究中心，江苏省南通市226001。yaodf@ahnmc.com。

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大鼠肝癌发生过程中伴随非酒精性脂肪堆积的肝细胞CD44异常活化

苗方等。世界胃肠病杂志. 2020.

.2020年1月15日；12(1):66-76.

doi:10.4251/wjgo.v12.i1.66。

作者

苗芳¹, 姚敏（音）¹, 杨杰（音译）¹, 郑文杰², 李旺^三, 邓福耀⁴

附属公司

¹南通大学医学院，江苏省南通市226001。
²南通大学附属医院临床医学研究中心，江苏省南通市226001。
^三南通大学医学院医学信息学系，江苏省南通市226001。
⁴南通大学附属医院临床医学研究中心，江苏省南通市226001。yaodf@ahnmc.com。

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摘要

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率迅速上升，已成为世界范围内最常见的慢性肝病之一。随着CD44异常活化，严重的NAFLD可发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。因此，需要确定CD44在NAFLD中的分子机制。

目标：目的探讨非酒精性脂肪堆积条件下CD44活化与大鼠肝细胞恶性转化的关系。

方法：Sprague-Dawley大鼠喂以高脂肪（HF）12周以诱导NAFLD，然后喂以HF加2-芴乙酰胺（0.05%）诱导HCC。每2周处死一只大鼠，然后根据肝脏病理检查（苏木精和伊红染色）将其分为两组：NAFLD组、变性组、癌前病变组、HCC组和对照组。OneArray检测肝脏CD44 mRNA。通过油红O染色或免疫组织化学CD44检测肝脂肪，并将其与积分光密度进行比较。定量检测血清CD44、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶，甘油三酯、总胆固醇和甲胎蛋白水平。

结果：CD44在肝癌发生中首次被报道升高，从NAFLD到HCC在蛋白或mRNA水平上的表达增加。CD44积分光密度值在对照组和NAFLD之间存在显著差异(t吨= 25.433,P（P）<0.001），变性(t吨=48.822，P（P）<0.001），癌前病变(t吨= 27.751,P（P）<0.001）和HCC(t吨= 16.239,P（P）<0.001）组。肝CD44可以分泌到血液中，HCC或癌前大鼠的血清CD44水平显著升高(P（P）<0.001）。肝脏CD44和CD44 mRNA之间存在正相关(第页_秒= 0.373,P（P）=0.043）和血清CD44(第页_秒= 0.541,P（P）=0.002）以及肝脏CD44 mRNA和血清CD44之间(第页_秒= 0.507,P（P）= 0.004). 此外，发现肝脏CD44与肝脏AFP之间存在显著相关性(第页_秒= 0.572,P（P）=0.001），在血清CD44和血清AFP之间(第页_秒= 0.608,P（P）<0.001），CD44 mRNA和AFP mRNA之间(第页_秒= 0.370,P（P）= 0.044).

结论：数据表明，增加CD44表达与NAFLD中肝细胞的恶性转化有关。

关键词：动物模型；CD44；动态表达式；肝癌发生；非酒精性脂肪肝。

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利益冲突声明

利益冲突声明：作者没有要声明的利益冲突。

数字

图1
大鼠肝脏脂质积聚和循环脂质水平。A：正常饮食对照大鼠肝脏；B：高脂饮食大鼠的肝脏；C：高脂饮食加2-氟苯乙酰胺（2-FAA）大鼠早期肝脏；D：高脂加2-FAA饮食大鼠中早期肝脏的变化；E：最后阶段高脂肪加2-FAA饮食的大鼠的肝脏；A1：正常对照；B1-E1：采用油红O染色法对上述肝脏的相应切片进行染色，发现大鼠肝细胞内脂质过多；F：积分光密度值代表上述肝脏对应的肝脏脂质水平；G：血清总胆固醇水平的变化；H：血清甘油三酯水平的变化。图1A1至图1E1中肝脏切片的原始放大倍数（×400）。^一*P（P）*< 0.05与对照组。IOD：积分光密度；Tch：总胆固醇；TG：甘油三酯。

图2
大鼠肝癌发生中的病理组织学和肝脏CD44。根据H和E染色的病理学检查，将大鼠肝脏分为五组。A：正常对照（A1）；B：非酒精性脂肪肝形成（B1）；C：肝细胞损伤（变性，C1）；D：癌前病变（D1）；E：HCC形成（E1）；A1：正常对照；B1-E1：采用CD44免疫组化和抗大鼠CD44抗体对上述肝脏相应切片进行分析，并检测CD44在大鼠肝细胞中的过度表达；F： IOD值代表肝脏CD44表达水平；G：血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性的变化；H：血清AST活性的变化。图2A1至图2E1中肝脏切片的原始放大倍数（×400）。^一*P（P）*< 0.05与对照组。IOD：积分光学密度。

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