IDH1-R132H mutation radiosensitizes U87MG glioma cells via epigenetic downregulation of TIGAR

doi:10.3892/ol.2019.11148

.2020年2月；19(2):1322-1330.

doi:10.3892/ol.2019.11148。 Epub 2019年11月25日。

IDH1-R132H突变通过表观遗传学下调TIGAR使U87MG神经胶质瘤细胞放射增敏

纳瑞·尹^1 2 3, 谢婷（Ting Xie）^1 2 3, 张浩文^1 2 3, 陈健（Jian Chen）^1 2 3, 余嘉华^1 2 3, 刘芬菊^1 2 3

附属公司

¹苏州大学医学院放射医学与防护学院辐射医学与防护国家重点实验室，苏州，215123，中国。
²江苏省高等学校放射医学协同创新中心放射生物学系，江苏省放射医学与防护重点实验室，江苏省苏州市，邮编：215123。
³江苏省放射医学与防护重点实验室放射生物学系，江苏省苏州市，邮编：215123。

PMID： 31966064
预防性维修识别码： PMC6956398型
内政部： 10.3892/ol.2019.11148

IDH1-R132H突变通过TIGAR表观遗传下调使U87MG胶质瘤细胞放射增敏

纳瑞音等。肿瘤Lett. 2020年2月.

.2020年2月；19(2):1322-1330.

doi:10.3892/ol.2019.11148。 Epub 2019年11月25日。

作者

纳瑞·尹^1 2 3, 谢婷^1 2 3, 张浩文^1 2 3, 陈健（Jian Chen）^1 2 3, 余嘉华^1 2 3, 刘芬菊^1 2 3

附属公司

¹苏州大学医学院放射医学与防护学院辐射医学与防护国家重点实验室，苏州，215123，中国。
²江苏省高等学校放射医学协同创新中心放射生物学系，江苏省放射医学与防护重点实验室，江苏省苏州市，邮编：215123。
³江苏省放射医学与防护重点实验室放射生物学系，江苏省苏州市，邮编：215123。

PMID： 31966064
预防性维修识别码： PMC6956398型
内政部： 10.3892/ol.2019.11148

摘要

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是世界卫生组织II-III级和继发性胶质瘤中最常见的突变基因。大多数IDH1突变病例涉及第132密码子（IDH1-R132H）从精氨酸到组氨酸的替换。尽管IDH1-R132H的致癌作用已被证实，但与野生型（WT）IDH1患者相比，IDH1-R32H脑肿瘤患者对放射治疗的反应更好。本研究通过在U87MG胶质瘤细胞中过度表达IDH1-R132H来研究IDH1-R32H介导放射增敏的潜在机制。结果表明，与IDH1-WT相比，IDH1-R132H表达细胞的克隆生成能力降低，DNA双链断裂修复延迟。对来自癌症基因组图谱的数据进行分析，结果表明TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）的表达与IDH1-WT患者相比，携带IDH1突变的胶质瘤患者的放射敏感性更低；TIGAR基因敲除增加胶质瘤细胞的放射敏感性；在U87MG细胞中，IDH1-R132H抑制了TIGAR的表达。染色质免疫沉淀分析显示，与IDH1-WT相比，IDH1-R132H中TIGAR启动子处抑制性H3K9me3标记物的水平增加。这些数据表明，IDH1_R132H可能通过表观遗传抑制TIGAR表达来克服胶质瘤细胞的放射抗性。然而，在U87MG胶质瘤干细胞中没有观察到这些有利的作用。本研究的结果提高了对胶质瘤细胞IDH1突变功能的理解，这可能会提高放射治疗的疗效。

关键词：TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子；胶质瘤细胞；胶质瘤干细胞；组蛋白H3赖氨酸9三甲基化；异柠檬酸脱氢酶1；突变；辐射敏感性。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
IDH1-R132H对U87MG细胞和U87MG-GSC放射敏感性的影响。（A）通过western blot分析检测转染pCMV–IDH1-R132H质粒的U87MG细胞中IDH1-R32H的表达。（B）通过克隆形成试验评估表达IDH1-R132H的U87MG细胞的放射敏感性。（C）通过免疫荧光在U87MG细胞和U87MG-GSCs中观察到分化标记GFAP和干细胞标记nestin。（D） pCMV–IDH1-R132H质粒转染后，U87MG-GSCs中IDH1-R32H的表达。（E）用空载体或pCMV–IDH1-R132H质粒转染的U87MG-GSCs的克隆性分析**与空载体转染细胞相比，P<0.01。异柠檬酸脱氢酶1；胶质瘤干细胞；WT，野生型；胶质纤维酸性蛋白。

**图2。**
IDH1-R132H延迟U87MG细胞中IR诱导的DSB修复。（A）U87MG细胞和（B）U87MG GSCs的γ-H2AX病灶的免疫染色。异柠檬酸脱氢酶1；胶质瘤干细胞；WT，野生型；胶质纤维酸性蛋白。

**图3。**
TCGA数据分析。比较了IDH1突变的两个数据集中的TIGAR表达和具有野生型IDH1、IDH1-R132H和IDH2-R132G/S/C的神经胶质瘤患者中的TIGAR表达**与野生型相比，P<0.01。异柠檬酸脱氢酶1；R132H，IDH1-R132H突变患者；TCGA，癌症基因组图谱；TIGAR、TP53诱导的糖酵解和凋亡调节剂；通过期望最大化实现RSEM、RNA-Seq。

**图4。**
IDH1-R132H表观遗传学降低TIGAR表达。（A）在IDH1-R132H表达的U87MG细胞中TIGAR表达降低，但在U87MG-GSCs中没有*与空载体转染组相比，P<0.05。（B） IDH1-R132H抑制剂AGI-5198对TIGAR和H3K9me3表达的影响*与对照组相比P<0.05，^#与pCMV–IDH1-R132H转染组相比，P<0.05。（C）染色质免疫沉淀分析显示H3K9me3与TIGAR启动子之间存在相互作用*与空载体转染组相比，P<0.05。异柠檬酸脱氢酶1；WT，野生型；TCGA，癌症基因组图谱；TIGAR、TP53诱导的糖酵解和凋亡调节剂；胶质瘤干细胞；IgG、免疫球蛋白G；H3K9me3，组蛋白H3赖氨酸9三甲基化。

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