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.2020年1月17日；21(2):612.
doi:10.3390/ijms21020612。

胶质母细胞瘤肿瘤和实质细胞中TSPO和LAT1表达的个体间异质性

蔡林芝 1, 萨布丽娜五世 1 2, 赵东旭 1, 李敏（音） 1, Jörg-Christian Tonn先生 2, Rainer玻璃 1 三, 罗兰·卡林 1 4
附属公司

胶质母细胞瘤肿瘤和实质细胞中TSPO和LAT1表达的个体间异质性

蔡林芝等。 国际分子科学杂志. .

摘要

分子成像对胶质母细胞瘤患者的诊断和治疗规划至关重要。带有示踪剂的正电子发射断层扫描（PET）用于检测溶质载体家族7成员5(SLC7A5型; 也被称为氨基酸转运体轻链L系统，LAT1）和线粒体易位蛋白（TSPO）被成功用于提供肿瘤体积和预后的额外信息。目前TSPO-PET的方法和LAT1（FET-PET）摄取示踪剂（[18F]氟乙基酪氨酸，FET）的可视化尚未充分利用这些分子成像技术的诊断潜力。因此，我们研究了TSPO和LAT1在患者胶质母细胞瘤（GBM）样本中的表达，以及在代表不同基因亚型患者GBM的各种GBM小鼠模型中的表达。通过免疫组织化学，我们发现与正常脑组织相比，人类GBM样本中TSPO和LAT1上调。接下来，我们将患者源性GBM细胞以及基因工程小鼠GBM细胞原位植入，代表疾病的不同基因亚型。为了确定TSPO和LAT1的表达，我们进行了免疫荧光染色。我们发现，与邻近的小鼠脑组织相比，植入的人或小鼠GBM细胞的肿瘤区域中TSPO和LAT1的表达均增加。虽然LAT1主要局限于肿瘤细胞，但我们发现小胶质细胞、肿瘤相关巨噬细胞、内皮细胞和周细胞也表达TSPO。癌症基因组图谱（TCGA）数据分析证实，与无瘤脑组织相比，在更大的GBM患者样本队列中，TSPO上调。此外，AIF1系列与对照组相比，GBM（髓系细胞标记物Iba1的基因编码）也上调。有趣的是，TSPO以及AIF1系列，根据GBM遗传亚型显示出显著不同的表达水平，其中间充质亚型表达最高。高多伦多证券交易所和AIF1系列与低表达相比，表达也与患者生存率显著降低相关。根据这一发现TSPO公司和AIF1系列（异柠檬酸脱氢酶野生型）IDH也显著增高重量与IDH突变株（IDHMUT公司)另一方面，在不同的GBM亚型中，LAT1的表达没有差异。因此，我们可以得出结论，FET-和TSPO-PET根据不同的遗传GBM亚型提供不同的病理特征信息，因此可能有助于规划未来脑肿瘤治疗的个性化策略。TSPO-PET和FET-PET的结合可能是一种有希望的方法，可以可视化肿瘤相关的髓细胞，并选择患者进行针对髓细胞室的治疗策略。

关键词：伊巴1；LAT1；PBR；SLC7A5；TSPO；胶质母细胞瘤。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
与无瘤脑组织相比，人类胶质母细胞瘤中线粒体易位蛋白（TSPO）的表达增加。(A类)癫痫的免疫组织化学(n个=4）和胶质母细胞瘤（GBM）患者样本(n个=4）。比例尺大小以单个显微照片表示。(B类)在所有免疫染色样品中计算20倍物镜下每个视野的TSPO-阳性细胞数。在人类GBM中，与无瘤大脑相比，TSPO-阳性细胞明显更多。统计学显著性(t吨-测试）****第页< 0.0001.
图2
图2
TSPO在不同GBM亚型的小鼠模型中表达；(A类)人类GBM干细胞（GSC）在免疫缺陷小鼠体内原位异种移植。TSPO免疫荧光染色（红色）和DAPI核反染（灰色）显示，人类GBM经典亚型（GBM2）和原神经型（GBM14和NCH644）中有高水平表达。(B类)小鼠Gl261和经典小鼠TSPO免疫荧光染色（红色）和核反染（灰色）(cdkn2a科突变体)和前肢神经的(第53页科PDGFB公司)小鼠GBM(A类,B类)单独的显微照片显示了比例大小。显示了每个实验组五只小鼠的队列中的代表性图像。
图3
图3
TSPO在肿瘤内皮细胞、周细胞和髓细胞中表达。(A类)生长3周的Gl261肿瘤经抗TSPO-（红色）、抗CD31-（绿色）和抗PDGFRB-抗体（青色）免疫荧光联合染色，显示内皮细胞（绿色）及周细胞（青色的）中TSPO表达（红色）。(B类)从PDGFRB:：CreERT2、R26-tdTomato（红色）的Gl261植入物中，使用抗CD31（青色）和TSPO（绿色）进行小鼠免疫荧光联合染色，证明TSPO在表达tdTomato的周细胞（红色）中共同表达。(C类)抗Iba1（绿色）和抗TSPO（红色）抗体的荧光染色显示肿瘤相关骨髓细胞中的共同表达。(D类)CX3CR1-GFP小鼠GL261植入物中的TSPO免疫荧光证实了GFP（绿色）阳性小胶质细胞中TSPO（红色）的共同表达。(A类——D类)DAPI核复染以灰色显示；单个显微照片中显示了比例大小。
图4
图4
小胶质细胞表达TSPO，与遗传性GBM亚型无关。(A类)癫痫和GBM患者的免疫荧光染色。Iba1（绿色）和TSPO（红色）的共染色表明这两种蛋白在细胞中共同表达（缩放）。(B类)计算20倍视野下每个视野的Iba1阳性细胞数。在肿瘤区域，可以发现明显更多的Iba1阳性小胶质细胞。Student t检验的p值表示为****第页<0.0001。(C类)对人GBM样本进行免疫组织化学分析，并测定阳性细胞数。观察到Iba1阳性细胞数量和TSPO-阳性细胞数量之间有很强的正相关(n个= 8). (D类)使用抗Iba1（绿色）和抗TSPO抗体（红色）对患者衍生异种移植物（PDX）和小鼠原位GBM植入物进行免疫荧光染色。在所有模型中，检测到TSPO-阳性（红色）和髓样（绿色）细胞（箭头所示）。(A类,D类)比例尺大小以单个显微照片表示。
图5
图5
氨基酸转运蛋白轻链L系统（LAT1）在人和小鼠GBM中的表达增加(A类)癫痫的免疫组织化学(n个=4）和GBM患者样本(n个=4）。与对照脑相比，GBM样本中的细胞LAT1表达更为显著。(B类)在所有免疫染色样品中计算20倍物镜下每个视野的LAT1阳性细胞数。在人类GBM中，与无瘤大脑相比，LAT1阳性细胞明显更多。统计显著性(t吨-测试）****第页<0.0001。(C类)对小鼠原位GBM（Gl261）或患者衍生异种移植物（GBM2）中的LAT1进行免疫荧光染色。LAT1（红色）在肿瘤边界表达强烈，而在肿瘤区域外可见较弱的表达。(D类)LAT1（红色）和Iba1（绿色）的原位鼠胶质母细胞瘤（Gl261）或人异种移植瘤（GBM2）的免疫荧光联合染色显示，髓样细胞中没有LAT1的联合表达。比例尺大小以单个显微照片表示。
图6
图6
TSPO公司，溶质载体家族7成员5(SLC7A5型)、和AIF1系列TCGA GBM队列中的表达分析。使用GlioVis分析TCGA数据库中的患者GBM样本[29]。(A类)与无瘤大脑相比，GBM中的基因表达水平表明TSPO公司和AIF1系列GBM显著升高。P（P）-显示学生t检验的值（上面板）。基因表达之间的显著差异TSPO公司和AIF1系列也检测到GBM亚型。显示了统计显著性（Tukey的诚实显著性差异）***第页<0.0005（下面板）。(B类)高或低表达TSPO公司,SLC7A5型，或AIF1系列进行了分析。高TSPO公司或AIF1系列表达与显著缩短生存期相关SLC7A5型表达水平有利于存活。图中显示的患者编号。(C类)基因之间的相关性TSPO公司,SLC7A5型、和AIF1系列已执行。两者之间存在显著的正相关性TSPO公司和AIF1系列（皮尔逊的第页=0.489），而其他配对之间没有相关性。(D类)的表达式级别TSPO公司和AIF1系列IDH显著增高重量GBM比IDHMUT公司学生的P值t吨-指示进行测试。
图6
图6
TSPO公司，溶质载体家族7成员5(SLC7A5型)、和AIF1系列TCGA-GBM队列中的表达分析。使用GlioVis分析TCGA数据库中的患者GBM样本[29]。(A类)与无肿瘤的大脑相比，GBM中的Gen表达水平表明TSPO公司和AIF1系列GBM显著升高。P（P）-显示学生t检验的值（上面板）。基因表达之间的显著差异TSPO公司和AIF1系列也检测到GBM亚型。显示了统计显著性（Tukey的诚实显著性差异）***第页<0.0005（下面板）。(B类)高或低表达多伦多证券交易所,SLC7A5型，或AIF1系列进行了分析。高TSPO公司或AIF1系列表达与显著缩短生存期相关SLC7A5型表达水平有利于存活。图中显示的患者编号。(C类)基因之间的相关性TSPO公司,SLC7A5型、和AIF1系列已执行。两者之间存在显著的正相关TSPO公司和AIF1系列（皮尔逊的第页=0.489），而其他配对之间没有相关性。(D类)的表达式级别TSPO公司和AIF1系列IDH显著增高重量GBM比IDHMUT公司学生的P值t吨-指示测试。
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