A spontaneous mitonuclear epistasis converging on Rieske Fe-S protein exacerbates complex III deficiency in mice

doi:10.1038/s41467-019-14201-2

.2020年1月16日；11(1):322.

doi:10.1038/s41467-019-14201-2。

聚集在Rieske Fe-S蛋白上的自发有丝分裂核上位性加重了小鼠复合物III缺乏症

附属公司

¹芬兰赫尔辛基，FI-00014，赫尔辛基Folkhälsan研究中心，Folkhaälson遗传学研究所，邮政信箱63（Haartmaninkatu 8）。
²芬兰赫尔辛基大学医学院干细胞和代谢研究项目。
^三贾杰伦大学生物化学、生物物理和生物技术学院分子生物物理系。Gronostajowa 7，30-387，波兰克拉科夫。
⁴赫尔辛基大学物理系，邮政信箱64（Gustaf Hällströmin katu 2），FI-00014，芬兰赫尔辛基。
⁵芬兰杰夫斯基大学化学系，邮政信箱35（Survontie 9B），FI-40014，杰夫斯基。
⁶瑞典哥德堡41390，哥德堡大学Sahlgrenska学院，邮政信箱413（Medicinaregatan 3）。
⁷赫尔辛基大学生物技术研究所，PL 56（Viikinkaari 9），FI-00014，芬兰赫尔辛基。
⁸瑞典隆德市隆德大学BMC F12临床科学系，221 84。
⁹赫尔辛基大学医院儿童医院，芬兰赫尔辛基FI-00029，邮政信箱281（Stenbäckinkatu 11）。
¹⁰芬兰赫尔辛基，FI-00014，赫尔辛基Folkhälsan研究中心，Folkhaälson遗传学研究所，邮政信箱63（Haartmaninkatu 8）。jukka.kallijarvi@helsinki.fi。
¹¹芬兰赫尔辛基大学医学院干细胞和代谢研究项目。jukka.kallijarvi@helsinki.fi。

^#贡献均等。

采购管理信息： 31949167
预防性维修识别码： PMC6965120型
内政部： 10.1038/s41467-019-14201-2

聚集在Rieske Fe-S蛋白上的自发有丝分裂核上位性加重了小鼠复合物III缺乏症

Janne Purhonen公司等。国家公社. 2020.

.2020年1月16日；11(1):322.

doi:10.1038/s41467-019-14201-2。

附属公司

¹芬兰赫尔辛基，FI-00014，赫尔辛基Folkhälsan研究中心，Folkhaälson遗传学研究所，邮政信箱63（Haartmaninkatu 8）。
²芬兰赫尔辛基大学医学院干细胞和代谢研究项目。
^三贾杰伦大学生物化学、生物物理和生物技术学院分子生物物理系。波兰克拉科夫Gronostajowa 7，30-387。
⁴赫尔辛基大学物理系，邮政信箱64（Gustaf Hällströmin katu 2），FI-00014，芬兰赫尔辛基。
⁵芬兰杰夫斯基大学化学系，邮政信箱35（Survontie 9B），FI-40014，杰夫斯基。
⁶瑞典哥德堡，哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院，邮政信箱413（Medicinaregatan 3），41390。
⁷赫尔辛基大学生物技术研究所，PL 56（Viikinkaari 9），FI-00014，芬兰赫尔辛基。
⁸瑞典隆德市隆德大学BMC F12临床科学系，221 84。
⁹赫尔辛基大学医院儿童医院，芬兰赫尔辛基FI-00029，邮政信箱281（Stenbäckinkatu 11）。
¹⁰芬兰赫尔辛基，FI-00014，赫尔辛基Folkhälsan研究中心，Folkhaälson遗传学研究所，邮政信箱63（Haartmaninkatu 8）。jukka.kallijarvi@helsinki.fi。
¹¹芬兰赫尔辛基大学医学院干细胞和代谢研究项目。jukka.kallijarvi@helsinki.fi。

^#贡献均等。

采购管理信息： 31949167
预防性维修识别码： PMC6965120型
内政部： 10.1038/s41467-019-14201-2

摘要

我们之前观察到呼吸链复合物III（CIII）缺陷型Bcs1l的存活率有五倍（35天vs.200天）的意外差异^第S78G页两个同类背景之间的老鼠。在这里，我们鉴定了一种自发的同质线粒体DNA变体（m.G14904A，mt-Cyb^第254N页)，影响CIII亚单位细胞色素b（MT-CYB），在生存期短的背景下。我们利用线粒体DNA的母系遗传来确认这是致病变异体，并表明它进一步降低了Bcs1l中的低CIII活性^第S78G页35天龄时，组织低于生存阈值。分子动力学模拟预测D254N会限制MT-CYB ef环的灵活性，从而可能影响RISP动力学。红杆菌细胞色素bc₁复合物-等效取代导致动力学缺陷，RISP头部区域向喹啉氧化位点的占据时间更长。这些发现代表了一个独特的自发性有丝分裂核上位性病例，并强调了线粒体DNA变异作为线粒体疾病表型修饰物的作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。一种自发线粒体DNA变异体的鉴定*背景1l*突变表型。**
一氨基酸序列236–275（编号为*小家鼠*序列）。星号（*），Lund内部C57BL/6JBomTac衍生小鼠群体。b条卡通杂交以评估母体遗传mtDNA对小鼠存活率的影响*背景1l*^第S78G页老鼠。**c（c）**生存分析*密件抄送1*^第S78G页C57BL/6JBomTac*小鼠(n个 = 8）或C57BL/6JCrl（赫尔辛基殖民地）母公司(n个 = 6). 浅蓝色和红色阴影区域显示95%CI.d日重量和**e（电子）**F1雄性幼崽的血糖。三个*mt-Cyb公司*^第254N页-携带*背景1l*^第S78G页小鼠血糖低于定量限（LOQ，1 mmol/l）。**（f）**肝ATP浓度*密件抄送1*带有或不带有*mt-Cytb公司*^第254N页变异与鼠龄成反比。克肝细胞凋亡程度，切割caspase-3阳性横截面积，绘制年龄曲线。小时34至35日龄小鼠的半胱天冬酶3裂解免疫染色肝脏切片的代表性显微照片。比例尺代表100 微米。统计数据：**c（c）**log-rank（Mantel–Cox）测试，d日单向方差分析，然后进行计划比较，**e（电子）**Kruskal–Wallis之后是Mann–WhitneyU型测验。误差条表示所有图中平均值的95%置信区间。

**图2。的协同效应*背景1l*^第S78G页和*mt-Cyb公司*^第254N页CIII活动。**
一——小时肝脏中的CIII活性(一,b条)和肾脏线粒体部分(**c（c）**,d日)和心脏(**e（电子）**,**（f）**)和骨骼肌匀浆(克)来自F1杂交后代(一,**c（c）**,**e（电子）**,克)从小鼠回交到C57BL/6JCrl(b条,d日,**（f）**,小时). 将分离的肝和肾线粒体的CIII活性数据归一化为线粒体蛋白量。肌肉和心脏匀浆的数据被归一化为相对呼吸链含量，通过测量氰化物敏感性细胞色素c氧化进行评估。心脏和骨骼肌匀浆CIII活性相对于组织蛋白如补充图5所示。橙色线代表50%的残余活性，是出现低血糖和肝脏表现的阈值*密件抄送1*突变小鼠。红线代表25%的残余活性，该值在肝脏中观察到*背景1l*突变小鼠在群体中存活时间短，处于终末期。统计：单向方差分析，然后是计划比较。误差线代表平均值的95%置信区间。

**图3。CIII中RISP稳态水平的分析。**
一,b条洋地黄苷溶解线粒体的BNGE分析一肝脏和b条肾。ATP5A和SDHB显示为加载控制。将单独分析和量化的样品汇集在一起，以制备具有代表性的印迹。SC超复合体。误差线代表平均值的95%置信区间。

**图4。的影响*mt-Cytb公司*^第254N页关于氧化磷酸化*背景1l*^第S78G页和野生型小鼠。**
一在ADP（CI和CII-linked OXPHOS）存在的情况下，通过CI和CII向辅酶Q池汇聚电子流时，肝和肾线粒体的磷酸化呼吸。线粒体NADH由含有苹果酸、丙酮酸和谷氨酸的底物混合物生成。琥珀酸作为CII的直接底物。b条寡霉素抑制ATP合成酶后，评估高膜电位状态下的质子泄漏。**c（c）**随后，对原生质粒FCCP进行滴定，以评估最大非偶联电子转移（ET）容量。使用抗坏血酸和TMPD作为末端氧化酶（CIV）底物测得的最大耗氧量被设置为氧通量的参考状态(一——**c（c）**). 补充图9显示了与线粒体蛋白相关的相同数据。d日,**e（电子）**ET耦合效率（1−我/E类)根据寡霉素诱导的泄漏呼吸计算(我)以及解偶联诱导的最大CI和CII关联电子转移容量(E类). 在P30从回交小鼠中采集的样品用于分析。补充图7显示了F1杂交小鼠的类似分析。统计：单向方差分析，然后是计划比较。误差线代表平均值的95%置信区间。

**图5。D254N对MT-CYB柔性的影响*ef（参考）*循环和RISP头域移动。**
一在细胞色素的不同晶体结构中观察到的MT-CYB亚基D254侧链（黄带）的构象变化*公元前*₁复杂。b条侧链波动伴随着细胞色素周围残基的同时变化*c（c）*₁（H121）和MT-CYB（H267）。**c（c）**如晶体结构1BE3（红色）和2FYU（蓝色）所示，Fe-S域和D254的两种可互换构象用虚线箭头标记。这个*ef（参考）*环段（残基250–270）显示为紫色，[2Fe-2S]簇显示为粉黄色球体。d日MT-CYB亚单位T250-V270片段的Cα原子的RMSF。**e（电子）**RISP亚单位中片段P136-W146的RMSF。**（f）**D254/N254侧链（D255 in）之间的氢键数量*酿酒酵母*复合物）和水分子，标准为3.0 Å供体-受体（D…A）距离和>160°键角（D…H…A）。克D254/N254侧链的RMSD。小时天然和突变纯化的[2Fe–2S]团簇相弛豫速率的温度依赖性*红杆菌属*细胞色素*公元前*₁.我说明RISP-HD头寸均衡分布变化的示意图。天然细胞色素*公元前*₁和+2Ala细胞色素b突变体作为D278N中相弛豫增强的参考（对应于*小家鼠*D254N）进行比较。+2Ala细胞色素b条几乎完全逮捕了RISP-HD_o个增强效果最强的部位（黑色小时)；天然细胞色素*公元前*₁显示了RISP-HD头寸的更广泛分布，且增强程度更弱（红色小时). D278N增强（绿色小时)表示RISP-HD向Q的转移_o个与天然酶相比，该位点（绿色箭头）明显小于+2Ala的位点（黑色箭头）。

**图6。野生型和*背景1l*^第78页有和没有的老鼠*mt-Cytb公司*^第254N页.**
使用综合实验动物监测系统（CLAMS）仪器测量O₂消耗和CO₂四个不同的小鼠组（回交到C57BL/6JCrl）在P28-29岁时产生。一呼吸交换比率的昼夜节律。b条白天和夜间测量的平均12小时呼吸交换率。**c（c）**通过间接热量测定法估算白天和夜间的平均12小时能量消耗。绘制的值表示ANCOVA模型中的重量正常化能量消耗，基因型为固定因子，重量为协变量。d日肝细胞来源的线粒体应激诱导型内分泌因子的肝基因表达，*第21层*.e（电子）肝基因表达*Gdf15型*是线粒体功能障碍的巨噬细胞分泌标志物。统计：单因素方差分析(b条,d日,**e（电子）**)或ANCOVA(**c（c）**)然后计划与韦尔奇进行比较t吨统计数据。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

引入Bcs1l的GRACILE突变导致出生后复合物III缺乏：线粒体肝病的可行小鼠模型。
列文·P、科塔斯基·H、莫尔格林·M、卡里科斯基·R、埃尔默·E、费尔曼·V。 Levéen P等人。肝病学。2011年2月；53(2):437-47. doi:10.1002/hep.24031。Epub 2010年12月28日。肝病学。2011 采购管理信息：21274865
BCS1L突变导致呼吸链复合物III缺乏：脑肌病的一种新表型，在BCS1L突变小鼠模型中出现部分现象复制。
Tegelberg S、TomašićN、Kallijärvi J、Purhonen J、Elmér E、Lindberg E、Nord DG、Soller M、Lesko N、Wedell A、Bruhn H、Freyer C、Stranneheim H、Wibom r、Nennesmo i、Wredenberg A、Eklund EA、Fellman V。 Tegelberg S等人。孤儿J罕见疾病。2017年4月20日；12(1):73. doi:10.1186/s13023-017-0624-2。孤儿J罕见疾病。2017 采购管理信息：28427446 免费PMC文章。
分子遗传学研究确定了与BCS1L相关线粒体疾病相关的新临床表型。
OláhováM、Ceccatelli Berti C、Collier JJ、Alston CL、Jameson E、Jones SA、Edwards N、He L、Chinnery PF、Horvath R、Goffrini P、Taylor RW、Sayer JA。 OláhováM等人。人类分子遗传学。2019年11月15日；28(22):3766-3776. doi:10.1093/hmg/ddz202。人类分子遗传学。2019 采购管理信息：31435670 免费PMC文章。
TTC19缺陷型线粒体复合体III缺陷的表型变异：一例病例报告和文献综述。
Mordaunt DA、Jolley A、Balasubramaniam S、Thorburn DR、Mountford HS、Compton AG、Nicholl J、Manton N、Clark D、Bratkovic D、Friend K、Yu S。 Mordaunt DA等人。《美国医学遗传学杂志》，2015年6月；167(6):1330-6. doi:10.1002/ajmg.a.36968。Epub 2015年4月21日。《美国医学遗传学杂志》，2015年。采购管理信息：25899669 审查。
人类呼吸复合物III功能障碍和酵母作为模型生物用于研究线粒体肌病和相关疾病。
Meunier B、Fisher N、Ransac S、Mazat JP、Brasseur G。 Meunier B等人。 Biochim生物物理学报。2013年11月至12月；1827(11-12):1346-61. doi:10.1016/j.bbabio.2012.11.015。Epub 2012年12月5日。 Biochim生物物理学报。2013 采购管理信息：23220121 审查。

查看所有类似文章

引用人

MYC是线粒体疾病的新兴参与者。
Purhonen J、Klefström J、Kallijärvi J。 Purhonen J等人。前细胞发育生物学。2023年9月4日；11:1257651. doi:10.3389/fcell.2023.1257651。eCollection 2023年。前细胞发育生物学。2023 采购管理信息：37731815 免费PMC文章。审查。
线粒体复合物III缺乏导致c-MYC过度表达和非法细胞周期进入，导致衰老和节段性进展。
Purhonen J、Banerjee R、Wanne V、Sipari N、Mörgelin M、Fellman V、Kallijärvi J。 Purhonen J等人。国家公社。2023年4月24日；14(1):2356. doi:10.1038/s41467-023-38027-1。国家公社。2023 采购管理信息：37095097 免费PMC文章。
在体内，神经元需要葡萄糖摄取和糖酵解。
Li H、Guglielmetti C、Sei YJ、Zilberter M、Le Page LM、Shields L、Yang J、Nguyen K、Tiret B、Gao X、Bennett N、Lo I、Dayton TL、Kampmann M、Huang Y、Rathmell JC、Vander Heiden M、Chaumeil MM、Nakamura K。李浩等。 Cell Rep.2023年4月25日；42(4):112335. doi:10.1016/j.celrep.2023.112335。Epub 2023年4月6日。细胞报告2023。采购管理信息：37027294 免费PMC文章。
芬兰2022年的遗传遗产——从诊断到转化研究。
Uusimaa J、Kettunen J、Varilo T、JärveläI、Kallijärvi J、Káäriäinen H、Laine M、Lapatto R、Myllynen P、Niinikoski H、Rahikkala E、Suomalainen A、Tikkanen R、Tynismaa H、Vieira P、Zarybnicky T、SipiläP、Kuure S、Hintala R。 Uusimaa J等人。 Dis模型机械。2022年10月1日；15（10）：dmm049490。doi:10.1242/dmm.049490。Epub 2022年10月26日。 Dis模型机械。2022 采购管理信息：36285626 免费PMC文章。审查。
阿尔茨海默病中细胞类型特异性作用的分子研究：人类诱导的多能干细胞疾病模型。
Qu W、Canoll P、Hargus G。 Qu W等人。神经科学。2023年5月10日；518:10-26. doi:10.1016/j.neuroscience.2022.05.006。Epub 2022年5月13日。神经科学。2023 采购管理信息：35569647 审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Sarewicz M，Osyczka A.醌和细胞色素c氧化还原池之间的电子连接及其在线粒体电子传输和氧化还原信号调节中的作用。生理学。2015年版；95:219–243. doi:10.1152/physrev.00006.2014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Fernandez-Vizarra，E.&Zeviani，M.核基因突变是线粒体复合物III缺陷的原因。前面。Genet.6134（2015）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. VisapääI等。GRACILE综合征是一种致命的代谢紊乱，伴有铁超载，是由BCS1L的点突变引起的。Am.J.Hum.遗传学。2002;71:863–876. doi:10.1086/342773。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. de Lonlay P等人。线粒体呼吸链组装蛋白突变导致肾小管病、脑病和肝衰竭患者出现复合III缺陷。自然遗传学。2001;29:57–60. doi:10.1038/ng706。-内政部-公共医学
1. Critical，C.M.，Hell，K.，Folsch，H.，Neupert，W.&Stuart，R.A.Bcs1p是AAA家族成员，是细胞色素bc1复合物组装的伴侣。EMBO J.18，5226–5233（1999）。-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] Sarewicz M，Osyczka A.醌和细胞色素c氧化还原池之间的电子连接及其在线粒体电子传输和氧化还原信号调节中的作用。生理学。2015年版；95:219–243. doi:10.1152/physrev.00006.2014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Sarewicz M，Osyczka A.醌和细胞色素c氧化还原池之间的电子连接及其在线粒体电子传输和氧化还原信号调节中的作用。生理学。2015年版；95:219–243. doi:10.1152/physrev.00006.2014。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Fernandez-Vizarra，E.&Zeviani，M.核基因突变是线粒体复合物III缺陷的原因。前面。Genet.6134（2015）。-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Fernandez-Vizarra，E.&Zeviani，M.核基因突变是线粒体复合物III缺陷的原因。前面。Genet.6134（2015）。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] VisapääI等。GRACILE综合征是一种致命的代谢紊乱，伴有铁超载，是由BCS1L的点突变引起的。Am.J.Hum.遗传学。2002;71:863–876. doi:10.1086/342773。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] VisapääI等。GRACILE综合征是一种致命的代谢紊乱，伴有铁超载，是由BCS1L的点突变引起的。Am.J.Hum.遗传学。2002;71:863–876. doi:10.1086/342773。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] de Lonlay P等人。线粒体呼吸链组装蛋白突变导致肾小管病、脑病和肝衰竭患者出现复合III缺陷。自然遗传学。2001;29:57–60. doi:10.1038/ng706。-内政部-公共医学

[8] de Lonlay P等人。线粒体呼吸链组装蛋白突变导致肾小管病、脑病和肝衰竭患者出现复合III缺陷。自然遗传学。2001;29:57–60. doi:10.1038/ng706。-内政部-公共医学

[9] Critical，C.M.，Hell，K.，Folsch，H.，Neupert，W.&Stuart，R.A.Bcs1p是AAA家族成员，是细胞色素bc1复合物组装的伴侣。EMBO J.18，5226–5233（1999）。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Critical，C.M.，Hell，K.，Folsch，H.，Neupert，W.&Stuart，R.A.Bcs1p是AAA家族成员，是细胞色素bc1复合物组装的伴侣。EMBO J.18，5226–5233（1999）。-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

聚集在Rieske Fe-S蛋白上的自发有丝分裂核上位性加重了小鼠复合物III缺乏症

附属公司

聚集在Rieske Fe-S蛋白上的自发有丝分裂核上位性加重了小鼠复合物III缺乏症

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

医疗

分子生物学数据库

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

医疗

分子生物学数据库

其他