Melanoblast transcriptome analysis reveals pathways promoting melanoma metastasis

doi:10.1038/s41467-019-14085-2

.2020年1月16日；11(1):333.

doi:10.1038/s41467-019-14085-2。

黑素细胞转录组分析揭示促进黑色素瘤转移的途径

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症生物学和遗传学实验室，20892。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医疗机构西德尼·金梅尔综合癌症中心耳鼻咽喉头颈外科，邮编21287。
^三美国国家癌症研究所癌症研究中心蛋白质动力学和信号传递实验室，马里兰州弗雷德里克，21702。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心细胞生物学实验室，邮编：20892。
⁵费尔斯癌症研究和分子生物学研究所，美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院，19140年。
⁶美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究中心实验病理实验室，邮编：20892。
⁷小动物成像项目，弗雷德里克国家癌症研究实验室，Leidos生物医学研究公司，美国马里兰州弗雷德里克，21702。
⁸美国马里兰州贝塞斯达国家卫生研究所国家神经疾病和中风研究所哺乳动物发育科，邮编：20892。
⁹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心遗传学分部，邮编：20892。
¹⁰美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症生物学和遗传学实验室，20892。gmerlino@helix.nih.gov。
¹¹美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学综合癌症中心詹姆斯癌症医院和Solove研究所，邮编：43210。

^#贡献均等。

PMID： 31949145
预防性维修识别码： PMC6965108型
内政部： 10.1038/s41467-019-14085-2

黑素细胞转录组分析揭示促进黑色素瘤转移的途径

凯丽·L·玛丽等。国家公社. 2020.

.2020年1月16日；11(1):333.

doi:10.1038/s41467-019-14085-2。

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症生物学和遗传学实验室，20892。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医疗机构西德尼·金梅尔综合癌症中心耳鼻咽喉头颈外科，邮编21287。
^三美国国家癌症研究所癌症研究中心蛋白质动力学和信号传递实验室，马里兰州弗雷德里克，21702。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心细胞生物学实验室，邮编：20892。
⁵费尔斯癌症研究和分子生物学研究所，美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院，19140年。
⁶美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究中心实验病理实验室，邮编：20892。
⁷小动物成像项目，弗雷德里克国家癌症研究实验室，Leidos生物医学研究公司，美国马里兰州弗雷德里克，21702。
⁸美国马里兰州贝塞斯达国家卫生研究所国家神经疾病和中风研究所哺乳动物发育科，邮编：20892。
⁹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心遗传学分部，邮编：20892。
¹⁰美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症生物学和遗传学实验室，20892。gmerlino@helix.nih.gov。
¹¹美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学综合癌症中心詹姆斯癌症医院和Solove研究所，邮编：43210。

^#贡献均等。

PMID： 31949145
预防性维修识别码： PMC6965108型
内政部： 10.1038/s41467-019-14085-2

摘要

皮肤恶性黑色素瘤是一种侵袭性黑色素细胞癌，具有很强的转移倾向。我们假设黑色素瘤细胞通过采用胚胎样表型获得转移能力，血统方法将揭示转移性黑色素瘤生物学。利用基因工程小鼠模型生成丰富的黑素细胞转录组数据集，我们确定了黑素细胞特异性基因，这些基因的表达有助于转移能力，并得出预测患者生存率的43个基因特征。我们确定了一个成黑素细胞基因KDELR3，其缺失会损害实验性转移。相反，KDELR1缺陷增强了转移，这是逆行转运体KDELR家族中不同疾病病因的第一个例子。我们发现KDELR3调节转移抑制因子KAI1，并报道了与E3泛素蛋白连接酶gp78的相互作用，gp78是KAI1降解的调节因子。我们的工作表明，可以挖掘黑色素母细胞转录组来揭示黑色素瘤治疗的靶向途径。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。转移发展（MetDev）基因的发现。**
一描述实验假设的示意图：在黑色素细胞和转移性黑色素瘤中表达上调，但在分化的黑色素细胞中表达下调的基因（红线），可能驱动促进黑色素瘤转移的细胞功能（MetDev基因）。b条共焦成像我胚胎第15.5天（E15.5）的Dct-GFP胚胎是放大倍数×5，比例尺，5 毫米。**c（c）**小鼠发育中黑素细胞的RNA-seq表达：显示467个胚胎特异性基因。黑箭头：从Cox比例风险模型中鉴定出42个基因。绿色箭头：基因功能验证。红色箭头：*克德尔3*.克德尔3在Cox比例风险模型中进行了验证，并在功能上进行了验证。胚胎第15.5天和第17.5天（分别为E15.5和E17.5）。产后第1天和产后第7天（分别为P1和P7）。d日小鼠黑素细胞发育过程中46个基因的RNA-seq表达：黑色文本：从Cox比例风险模型鉴定的42个基因。红色文本：四个基因功能验证。*克德尔3*在Cox比例风险模型中进行了验证，并在功能上进行了验证。**e（电子）**,如果考克斯比例风险模型（GSE19234）产生了一个43-gene MetDev特征。在GSE8401患者队列中评估患者风险。晚期：III/IV期转移性黑色素瘤。早期：Ⅰ/Ⅱ期原发肿瘤。高表达：基因特征的高表达。低表达：基因特征的低表达。对数库测试。后期，高(N个 = 23）与低(N个 = 24),*P（P）* = 3.486欧元 − 05.早期，高(N个 = 14） vs.低(N个 = 13),*P（P）* = 0.7655.c（c）,d日色阶代表基因表达*z（z）*分数。

**图3。*KDELR3公司*调节黑色素瘤转移潜能。**
一–d日软琼脂集落形成试验一,b条过度表达*KDELR3公司*(*KDELR3公司*OE）在人SK-MEL-28细胞与亲代细胞中，未配对双尾学生细胞t吨测试，*P（P）* = 0.0015，截止日期。 = 10,t吨 = 4.307. 每组分析六口井。N个 = 6（控制）和N个 = 6（KDELR3 OE）。**c（c）**,d日shRNAKDELR3公司击倒(*KDELR3公司*KD）在人类WM-46细胞与非靶向对照、非配对双尾Student’st吨测试，*P（P）* = 0.0324日。 = 10,t吨 = 2.483.N个 = 每组分析6口井。**e（电子）**,如果外源表达FLAG标记的Western blot和qPCR分析*KDELR3-001型*; ENST00000216014（N）和*KDELR3-001型*^亩WM-46（亩）(**e（电子）**)和1205Lu(如果)用非目标控制（shControl/Cont./control）或*KDELR3公司*-靶向（KD）shRNAs。总计*KDELR3-001型*核糖核酸(*KDELR3-001型*和*KDELR3-001型*^亩) (如果).克软琼脂集落形成的抢救*KDELR3-001型*^亩细胞（WM-46），Kruskal–Wallis与Dunn的多重比较试验。每组分析五到六口井。小时,我尾静脉转移*克德尔3*siRNA敲除(*克德尔3*KD）在小鼠B16细胞中。未配对双尾学生t吨用韦尔奇的修正进行测试，*P（P）* = 0.0499，干膜厚度。 = 10.83,t吨 = 2.207.N个 = 11（siControl）和N个 = 11 (*克德尔3*KD）。j个尾静脉转移*KDELR3公司*siRNA介导的人1205Lu细胞敲除*Ferh-luc-GFP公司*.未配对的双尾学生t吨用韦尔奇的修正进行测试，*P（P）* = 0.0075，干膜厚度。 = 12.57,t吨 = 三。N个 = 11（siControl）和N个 = 11 (*KDELR3公司*KD）。b条,d日条形图和误差条形图表示平均值 ± s.e.m.公司。克条形图和误差条形图表示平均值 ± 标准偏差。我,j个线条和误差条表示平均值 ± s.e.m.公司。一–如果,小时–j个三个独立实验的代表。克两个独立实验的代表。**e（电子）**β-微管蛋白负荷控制。

**图4。*KDELR3公司*转移性黑色素瘤的内质网应激反应。**
一的散点图*Eif2ak3型*(珀克)RNA表达与。*克德尔3*RNA表达。线性回归分析，*R（右）*² = 0.3936,*P（P）* < 0.0001.b条的散点图*第15页*(*加德34*)RNA表达与。*克德尔3*RNA表达。线性回归分析，*R（右）*² = 0.1137,*P（P）* = 0.03.一,b条来自四个独立的黑色素瘤小鼠模型的数据（见方法）。每个点代表一只鼠标。M1、，N个 = 9只小鼠；M2时，N个 = 6只小鼠；立方米，N个 = 12只小鼠；M4、，N个 = 13只老鼠。**c（c）**PERK和eIF2α信号转导的Western blot分析（1205Lu细胞）。非目标控制（shControl，C）和*KDELR3公司*击倒（shKDELR3公司，KD）未经处理或用3 µg/ml衣霉素（TM）或二甲基亚砜对照。用指定抗体进行免疫印迹，β-微管蛋白负荷控制。d日活/死紫色细胞染色*KDELR3公司*-击倒1205Lu细胞。未经处理的二甲基亚砜和衣霉素（2.5 μg/ml）治疗组18例收集前h。图中右侧的峰值表示死细胞的百分比。三个独立实验的代表(**c（c）**,d日).

**图5。*KDELR3公司*调节转移抑制因子KAI1的表达和处理。**
一已知黑色素瘤转移抑制基因表达的筛选*KDELR3公司*击倒（击倒后3天）。P、亲本；C、 siControl；K3，硅*KDELR3公司*.b条的qPCRKAI1公司RNA表达(*CD82型*基因）在siRNA-敲除细胞（指示）中，敲除后3天。**c（c）**–**e（电子）**KAI1蛋白(**c（c）**)和RNA(d日,**e（电子）**)CD82/KAI1过表达（KAI1）或PCMV6-AC控制载体（Vec.）转染的1205Lu细胞中的表达，*KDELR3公司*带有DDK标记（K3_1）的转录本1，*KDELR3公司*带有DDK标记的转录本2（K3_2）或PCMV6控制载体（Vec.1）。转染后3天收获。用抗KAI1和抗DDK抗体以及抗小病毒素负荷控制进行免疫印迹分析，得到等量的蛋白质(**c（c）**).如果1205Lu细胞亲本（P）和瞬时转染有对照siRNA（C）的1205Lu细胞，以及*KDELR3公司*siRNA（K3），在转染后3天收获，并用抗KAI1和抗gp78抗体进行免疫印迹分析。红色箭头表示高分子量KAI1。克siRNA-敲除（显示）1205Lu细胞中KAI1蛋白的表达在转染后3天收获，并用脱糖基酶（De-G）处理。小时gp78 RNA表达的qPCR(*AMFR公司*基因）在siRNA-敲除细胞（如图所示）中，敲除后4天。如果,克用于控制蛋白质负荷的抗木犀草素抗体。我的qPCRKDELR3公司敲除后4天，siRNA-敲除细胞中的RNA表达（如图所示）。j个用FLAG-标记的KDELR3（K3-DDK）在稳定转导的1205Lu细胞中协同免疫沉淀内源性gp78和mCherry-tagged gp78（gp78-mCh）。k个极2 > *KDELR3公司*-GFP（绿色）与pol2共同定位 > *通用条款78*-1205Lu转移性黑色素瘤细胞中的樱桃（红色）。比例尺，50 微米。我KDELR3–KAI1轴在黑色素瘤转移中的示意图。一四个独立实验的代表。b条–如果,小时,j个–k个三个独立实验的代表。克,我两个独立实验的代表。b条,d日,**e（电子）**,小时,我条形图和误差条形图表示平均值 ± s.e.m.公司。N个 = 3（代表三个独立实验）。一,**c（c）**,如果,克方括号表示KAI1分子量。j个方括号表示所有形式的gp78，包括内源性和mCherry-tagged gp78。

**图6。*KDELR3公司*表达与患者晚期转移性疾病相关。**
一 *KDELR3-001型*和*KDELR3-002型*患者表达数据。经验贝叶斯调节t吨-统计学（非配对双尾检验）；*KDELR3-001型*，ENST00000216014，*P（P）* = 0.0202,t吨 = 2.36平方英尺。 = 102.17;*KDELR3-002型*，ENST00000409006，*P（P）* = 0.87,t吨 = 0.16，直流。 = 102.17. TCGA-SKCM数据集中患者表达数据的箱线图，描绘了转录表达的第25、50（中位数）和75百分位以及极值。“早期”阶段（阶段I/II，N个 = 62名患者）。“晚期”阶段（阶段III/IV，N = 39名患者）。不另作说明，不重要。b条Kaplan–Meier根据*KDELR3公司*早期表达（GSE8401；n个 = 27，阶段I/II）和后期（GSE8401；n个 = 47，III/IV期）黑色素瘤。对数库测试。**c（c）**协会*KDELR3公司*转移性黑色素瘤（GSE19234，n个 = 38; GSE8401、，n个 = 47，阶段III/IV）；人力资源 = 1.62 (*P（P）* = 0.028）和HR = 1.49 (*P（P）* = GSE19234和GSE8401分别为0.032）。在原发性肿瘤中没有发现显著的相关性（GSE8401，n个 = 27，阶段I/II）；人力资源 = 0.76 (*P（P）* = 0.509). Cox回归模型用于检验相关性。

**图7。*KDELR1系列*敲除增加尾静脉转移试验中的肺定植。**
一TCGA患者皮肤黑色素瘤基因共表达的GSEA(n个 = 479). 前10名*KDELR1系列*-相关GO通路呈现，FDR<0.0001。GO途径依次为：器官内膜；线粒体基质；酰胺生物合成过程；氧化磷酸化；核糖体的结构组成；呼吸链；核糖体；线粒体蛋白复合物；线粒体内膜蛋白复合物；核糖体亚单位。b条TCGA患者皮肤黑色素瘤基因共表达的GSEA(n个 = 479). 前10名*KDELR3公司*-相关GO通路呈现，FDR<0.0001。GO通路顺序：胞外结构组织；细胞外基质；色素颗粒；溶质液泡；囊膜；对拓扑错误蛋白质的反应；器官内膜；一磷酸核苷代谢过程；对内质网应激的反应；三磷酸核苷代谢过程。**c（c）**,d日尾静脉转移*KDELR1系列*siRNA-介导的击倒(N个 = 15）人1205Lu细胞转导*Ferh-luc-GFP公司*.家长(N个 = 10），siControl(N个 = 13）、和siKDELR3公司(N个 = 15）用作对照。在放大1倍的条件下拍摄小鼠整个肺的图像。用Tukey多重比较检验进行方差分析；siControl与siKDELR1系列,*P（P）* = 0.0013[平均差（95%CI）：−312.5（−521.7，−103.4）]；硅*KDELR3公司*与si的比较*KDELR1系列*,*P（P）* < 0.0001[平均差值（95%CI）：−415.3（−616.8，−213.7）]。直流电。 = 49,F类 = 10.8. CI，差异的置信区间。线条和误差条代表平均值 ± s.e.m.公司。**e（电子）** *KDELR1-001型*和*KDELR1-002型*患者表达数据。经验贝叶斯调节t吨-统计学（非配对双尾检验）；*KDELR1-001型*，ENST00000330720，*P（P）* = 0.73,t吨 = 0.35，直流。 = 102.17;*KDELR1-002型*，ENST00000597017，*P（P）* = 0.39，t吨 = −0.86，干立方英尺。 = 102.17. TCGA-SKCM数据集中患者表达数据的箱线图，描绘了转录表达的第25、50（中位数）和75百分位以及极值。“早期”阶段（阶段I/II，N个 = 62名患者）。“晚期”阶段（阶段III/IV，N个 = 39名患者）。不另作说明，不重要。

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1. Virchow，R.Die cellularpathologie in ihrer begründung auf physologische und pathologische gewebelehre（Hirschwald，柏林，1858）。-公共医学
1. Hendrix MJ等。利用胚胎微环境重新编程转移性肿瘤细胞。Nat.Rev.癌症。2007;7:246–255。doi:10.1038/nrc2108。-内政部-公共医学
1. Hardy KM等。Notch4对胚胎形态原结节的调节促进了侵袭性黑色素瘤表型的表现。癌症研究，2010年；70:10340–10350. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0705。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. White RM等。DHODH调节神经嵴和黑色素瘤的转录延伸。自然。2011;471:518–522. doi:10.1038/nature09882。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. 考夫曼CK等人。斑马鱼黑色素瘤模型揭示了黑色素瘤发生过程中出现的神经嵴特性。科学。2016;351:aad2197。doi:10.1126/science.aad2197。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Hendrix MJ等。利用胚胎微环境重新编程转移性肿瘤细胞。Nat.Rev.癌症。2007;7:246–255。doi:10.1038/nrc2108。-内政部-公共医学

[4] Hendrix MJ等。利用胚胎微环境重新编程转移性肿瘤细胞。Nat.Rev.癌症。2007;7:246–255。doi:10.1038/nrc2108。-内政部-公共医学

[5] Hardy KM等。Notch4对胚胎形态原结节的调节促进了侵袭性黑色素瘤表型的表现。癌症研究，2010年；70:10340–10350. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0705。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Hardy KM等。Notch4对胚胎形态原结节的调节促进了侵袭性黑色素瘤表型的表现。癌症研究，2010年；70:10340–10350. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0705。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] White RM等。DHODH调节神经嵴和黑色素瘤的转录延伸。自然。2011;471:518–522. doi:10.1038/nature09882。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] White RM等。DHODH调节神经嵴和黑色素瘤的转录延伸。自然。2011;471:518–522. doi:10.1038/nature09882。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 考夫曼CK等人。斑马鱼黑色素瘤模型揭示了黑色素瘤发生过程中出现的神经嵴特性。科学。2016;351:aad2197。doi:10.1126/science.aad2197。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 考夫曼CK等人。斑马鱼黑色素瘤模型揭示了黑色素瘤发生过程中出现的神经嵴特性。科学。2016;351:aad2197。doi:10.1126/science.aad2197。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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