Temporal inhibition of autophagy reveals segmental reversal of ageing with increased cancer risk

doi:10.1038/s41467-019-14187-x

.2020年1月16日；11(1):307.

doi:10.1038/s41467-019-14187-x。

自噬的时间抑制揭示了衰老的分段逆转和癌症风险的增加

附属公司

¹剑桥大学癌症研究所英国剑桥研究所，罗宾逊路，剑桥，CB2 0RE，英国。
²莱斯特联合健康科学学院，德蒙特福德大学健康与生命科学学院，莱斯特，LE1 5RR，英国。
^三英国剑桥大学病理学系，剑桥网球球场路，CB2 1QP。
⁴英国泰恩河畔纽卡斯尔大学纽卡斯尔分校纽卡斯尔衰老研究所细胞和分子生物科学研究所。
⁵美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生理和生物医学工程系。
⁶美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所Robert和Arlene Kogod衰老中心。
⁷英国剑桥大学医院NHS基金会组织病理学系。
⁸英国剑桥Babraham学院信号计划。
⁹英国剑桥大学医学部心血管内科，Addenbrookes Hospital，Hills Road，Cambridge，CB2 0QQ。
¹⁰剑桥大学癌症研究所英国剑桥研究所，罗宾逊路，剑桥，CB2 0RE，英国。Masashi.Narita@cruk.cam.ac.uk。
¹¹东京技术世界研究中心倡议（WRHI），日本横滨东京理工大学创新研究所。Masashi.Narita@cruk.cam.ac.uk。

PMID： 31949142
预防性维修识别码： PMC6965206型
内政部： 10.1038/s41467-019-14187-x

自噬的时间抑制揭示了衰老的分段逆转和癌症风险的增加

利亚姆·D·卡西迪等。国家公社. 2020.

.2020年1月16日；11(1):307.

doi:10.1038/s41467-019-14187-x。

附属公司

¹剑桥大学癌症研究所英国剑桥研究所，罗宾逊路，剑桥，CB2 0RE，英国。
²莱斯特联合健康科学学院，德蒙特福德大学健康与生命科学学院，莱斯特，LE1 5RR，英国。
^三英国剑桥大学病理学系，剑桥网球场路，CB2 1QP。
⁴英国泰恩河畔纽卡斯尔大学纽卡斯尔分校纽卡斯尔衰老研究所细胞和分子生物科学研究所。
⁵美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生理和生物医学工程系。
⁶Robert和Arlene Kogod老龄化中心，美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所。
⁷英国剑桥大学医院NHS基金会组织病理学系。
⁸英国剑桥Babraham学院信号计划。
⁹剑桥大学医学系心血管医学部，Addenbrookes医院，Hills Road，Cambridge，CB2 0QQ，UK。
¹⁰剑桥大学癌症研究所英国剑桥研究所，罗宾逊路，剑桥，CB2 0RE，英国。Masashi.Narita@cruk.cam.ac.uk。
¹¹东京技术世界研究中心倡议（WRHI），日本横滨东京理工大学创新研究所。Masashi.Narita@cruk.cam.ac.uk。

PMID： 31949142
预防性维修识别码： PMC6965206型
内政部： 10.1038/s41467-019-14187-x

摘要

自噬是一种重要的细胞降解途径，在新陈代谢和基本质量控制中起着核心作用，这两个过程与衰老密切相关。自噬减少与年龄增加有关，但尚不清楚这是否是衰老过程中的原因，以及自噬恢复是否可以抵消这些衰老效应。在这里，我们证明系统性自噬抑制诱导哺乳动物过早获得年龄相关表型和病理学。值得注意的是，自噬恢复提供了接近完全的发病率恢复和显著延长寿命；然而，在分子水平上，这种拯救似乎是不完整的。重要的是，由于自发肿瘤形成增加，自噬恢复的小鼠仍会提前死亡。因此，我们的数据表明，慢性自噬抑制导致癌症风险的不可逆转增加，并揭示了自噬在癌症发展中的双相作用，即依次抑制肿瘤和致癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。自噬抑制会缩短寿命。**
从2个月大开始连续服用dox的LT-Atg5i小鼠与LT-Control小鼠相比寿命缩短，如联合用药的存活曲线所示(第页 < 0.0001) (一)，男(第页 < 0.0001) (b条)，女(第页 < 0.0001) (**c（c）**)（Mantel–考克斯测试）。显示各组小鼠的中位生存率（使用dox的天数）和小鼠数。在此期间，LT-Atg5i小鼠的雄性体重增加也减少(d日)和女性(**e（电子）**)队列。**（f）**与年龄匹配的LT对照小鼠相比，LT-Atg5i小鼠的皮肤炎症和眼部感染频率也增加。克LT-Atg5i小鼠的心脏纤维化也很明显。显示了H&E和Massons三色的代表性图像。比例尺，100 微米。小时皮肤老化的老鼠。LT-Atg5i小鼠出现脊柱后凸（黄色虚线追踪脊柱弓）。它们经常显示过早变灰（虚线矩形）。箭头表示有炎症。

**图2。LT-Atg5i小鼠出现加速衰老表型。**
一与年龄匹配的对照组相比，LT-Atg5i小鼠的脾脏中存在髓外造血。比例尺，100 微米。b条6个月大的LT-Atg5i小鼠（4个月dox治疗）的白细胞计数（WBC）增加。同时，接受来自Ctrl或Atg5i小鼠未诱导骨髓的辐照野生型小鼠在接受4个月的dox治疗后，白细胞计数降低（未配对的双尾Welchest吨测试，n个 = 每组5-6人）。**c（c）**LT-Atg5i小鼠外周免疫系统的组成令人想起旧的对照小鼠(n个 = 每组5-6只小鼠）。d日6个月大的LT-Atg5i小鼠（4个月dox治疗）的血清IL-6和TNF水平升高n个 = 5，长期控制n个 = 7; 曼·惠特尼试验）。**e（电子）**经过4个月的dox治疗后，未诱导的Ctrl和Atg5i骨髓移植到受照野生型受体小鼠的骨髓中，Atg5i受体小鼠表现出骨髓样倾斜。经过4个月的dox治疗后，LT-Atg5i小鼠的骨骼肌出现变化。LT-Atg5i小鼠的横截面积存在显著差异(**（f）**) (n个 = 3 R-Ctrl和3 R-Atg5i，非配对双尾韦尔奇t吨测试）和最小参考尺寸(克) (n个 = 3 R-Ctrl和3 R-Atg5i，非配对双尾韦尔奇t吨测试）。LT-Atg5i小鼠每根纤维的Pax7核阳性率也降低(小时)，中心成核增加(我)线粒体标记TOM20阳性(j)，由组织免疫荧光测定（未配对双尾Welchest吨测试；n个 = 3 R-Ctrl和3 R-Atg5i）。误差线表示标准偏差*第页 < 0.05; **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001.

**图3。抑制自噬会导致体内衰老。**
在我们的LT-Atg5i队列中，用dox治疗4个月的多个组织中也可以看到衰老标记，包括肾脏(一)，心脏(b条)和肝脏(**c（c）**). 与年龄匹配的对照小鼠不同，LT-Atg5i肝脏对衰老相关β-半乳糖苷酶和p21染色阳性(d日)（比例尺，25 微米）。**e（电子）**6个月多西环素治疗的LT-Atg5i肝脏显示端粒处γ-H2AX的频率和丰度增加，这是一个与年龄增长相关的标记（非配对双尾t吨测试；n个 = 5).（f）显示了一个具有代表性的示例图像。箭头指向图像右侧放大的TAF。比例尺，10 微米。误差条表示标准偏差***第页 < 0.001. 对于一——**c（c）**源数据以源数据文件的形式提供。

**图4。自噬的恢复部分恢复了健康寿命。**
一R-Atg5i研究示意图。给2个月大的小白鼠服用dox诱导Atg5下调4个月，此时它们表现出衰老样表型。然后去除Dox并恢复自噬。b条自噬恢复4个月的R-Atg5i小鼠的肝和肾组织显示出Atg5蛋白和自噬通量恢复的证据，但肝脏仍为衰老标记p16阳性。**c（c）**与对照组（ARU，任意单位）相比，服用dox 4个月和6个月的Atg5i小鼠的虚弱评分增加。在自噬恢复4个月的R-Atg5i小鼠中，表现出恢复（Tukey校正的双向方差分析，n个 = 3–16).d日R-Atg5i小鼠的全血细胞计数与年龄匹配的R-对照小鼠（非配对双尾t吨测试；n个 = 每组11人）。**e（电子）**去除dox后2个月，R-Atg5i和R-Control小鼠的炎症性血清细胞因子IL-6和TNF相当（Mann-Whitney试验；n个 = 3 R-Ctrl和4 R-Atg5i）。**（f）**在LT-Ctrl和LT-Atg5i队列中，红细胞分布宽度（RDW）没有改变（非配对双尾t吨测试；n个 = 但与年龄匹配的同窝对照小鼠（4个月龄，8个月龄）（非配对双尾）相比，自噬恢复组出现增加t吨测试；n个 = 每组14个）。误差条表示标准偏差；NS表示不显著*第页 < 0.05; **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001. 对于b条源数据以源数据文件的形式提供。

**图5。自噬的恢复并不能逆转衰老的所有标志物。**
一R-Atg5i肝脏的p62/Sqstm1染色强调了自噬恢复4个月后聚集物的不完全去除。比例尺，100 微米。b条与年龄匹配的对照小鼠相比，同样的肝脏具有更高的年龄相关性色素沉着发生率。（黄色箭头）。**c（c）**在R-Atg5i小鼠（未配对的双尾t吨测试；n个 = 4 R-Ctrl和3 R-Atg5i）。4个月dox治疗和2个月恢复的R-Atg5i小鼠的骨骼肌分析。R-Atg5i肌纤维的最小直径继续发生显著变化(d日) (n个 = 3 R-Ctrl和4 R-Atg5i，Mann-Whitney试验）和横截面积(**e（电子）**) (n个 = 3 R-Ctrl和4 R-Atg5i，Mann-Whitney试验）。虽然每根纤维的Pax7核阳性仍然没有显示出恢复的迹象(**（f）**)，两个中心成核(克)线粒体标记Tom20阳性(小时)展示的水平与R-Ctrl小鼠相似。(**（f）**——小时，未配对的双尾韦尔奇t吨测试；n个 = 3 R-Ctrl和4 R-Atg5i）。误差线表示标准偏差*第页 < 0.05; **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001.

**图6。R-Atg5i小鼠与加速自发肿瘤发展有关。**
一与R-对照组小鼠相比，R-Atg5i小鼠的寿命缩短(第页 < 0.01).b条R-Atg5i队列中自发肿瘤形成的频率增加(第页 < 0.001).c（c）R-Atg5i小鼠与R-对照小鼠的肿瘤谱。d日,**e（电子）**R-Atg5i肿瘤组织学示例。指示蛋白质的H&E染色和免疫染色。比例尺，100 微米。

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1. Sen P，Shah PP，Nativio R，Berger SL.长寿和衰老的表观遗传机制。单元格。2016;166:822–839. doi:10.1016/j.cell.2016.07.050。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
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