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.2020年3月；122(6):778-788.
doi:10.1038/s41416-019-0725-x。 Epub 2020年1月14日。

卵巢癌抗-VEGF治疗耐药是由GM-CSF诱导的髓源性抑制细胞募集引起的

直木浩川 1, 高茹·阿比科 2 三, 松本正木 4, Tsukasa巴巴 5, 滨崎骏（Junzo Hamanishi） 1, 肯·山口 1 6, 村上隆 1, 马纳塔基 1, Masayo Ukita公司 1, 胡索育子 1, Masafumi Koshiyama先生 7, Ikuo Konishi先生 6, Masaki Mandai公司 1
附属公司

卵巢癌抗-VEGF治疗耐药是由GM-CSF诱导的髓源性抑制细胞募集引起的

直木浩川等。 英国癌症杂志. 2020年3月.

摘要

背景：卵巢癌对抗VEGF治疗产生耐药性的机制尚不清楚。我们重点关注抗血管内皮生长因子治疗后肿瘤免疫的变化。

方法：检测抗药性小鼠肿瘤和临床样本中免疫细胞群的频率和缺氧条件。分析耐药肿瘤中蛋白质和基因的表达谱。评估粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）表达对耐药肿瘤骨髓源性抑制细胞（MDSC）功能的影响。

结果：我们发现耐药肿瘤中Gr-1+MDSC和CD8+淋巴细胞数量显著增加和减少，MDSC优先浸润缺氧区。蛋白质阵列分析显示抗VEGF治疗后GM-CSF上调。GM-CSF促进MDSC迁移和分化，抑制CD8+淋巴细胞增殖。抗GM-CSF治疗提高了抗VEGF治疗的疗效，减少了浸润性MDSC，增加了CD8+淋巴细胞。在临床样本的免疫组织化学分析中，贝伐单抗耐药病例中GM-CSF表达和MDSC浸润增强。

结论：抗VEGF治疗可诱导肿瘤缺氧和GM-CSF表达，从而招募MDSC并抑制肿瘤免疫。靶向GM-CSF可以帮助克服卵巢癌中抗VEGF治疗的耐药性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。抗VEGF治疗诱导MDSC并降低肿瘤中CD8+淋巴细胞。
一用抗血管内皮生长因子抗体（虚线）或大鼠IgG对照（实线）治疗HM-1肿瘤的生长(n个 = 6, *P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。b条用抗血管内皮生长因子抗体（黑虚线）或大鼠IgG对照物（实心黑线）治疗的ID8-Vegf荷瘤小鼠的生存分析(n个 = 6, **P（P） < 0.005).c（c）用或不用抗血管内皮生长因子抗体治疗的HM-1的Gr-1和CD8的代表性免疫染色图像。比例尺，100 微米。d日,e（电子）CD11b的比例 + 第1组 + 细胞和CD3e + CD8（CD8） + HM-1肿瘤中的细胞*P（P） < 0.05. 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。
图2
图2。抗VEGF治疗可诱导肿瘤缺氧并吸引MDSC。
一基于抗血管内皮生长因子抗体或对照治疗HM-1肿瘤基因表达微阵列的通路分析(n个 = 4, *P（P） < 0.005）。热图显示了ssGSEA计算的不同路径得分。b条低氧探针吡莫尼唑对HM-1肿瘤的免疫染色。比例尺，100 微米。吡莫尼唑的百分比 + 分析肿瘤细胞的面积(*P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜，n个 = 每组5个。c（c）HM-1肿瘤CD31的免疫染色。比例尺，100 微米。CD31的百分比 + 分析肿瘤细胞的面积(*P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜，n个 = 每组5个。d日HM-1肿瘤的吡莫硝唑和Gr-1免疫荧光染色。绿色表示吡莫尼唑阳性细胞，红色表示Gr-1阳性细胞，蓝色表示4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染色细胞核。
图3
图3。在a-VEGF吸收治疗的肿瘤中，GM-CSF的表达上调。
一HM-1肿瘤裂解物经抗血管内皮生长因子抗体或对照处理后的膜细胞因子阵列的代表性图片。b条基于膜阵列分析的HM-1肿瘤裂解物GM-CSF表达值(n个 = 4, *P（P） < 0.05). 每个斑点密度用β-肌动蛋白的密度进行归一化。数据表示为平均值 ± 扫描电镜。c（c）抗血管内皮生长因子抗体治疗或对照组HM-1荷瘤小鼠血清中GM-CSF蛋白水平(n个 = 6, *P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。d日抗血管内皮生长因子抗体或对照组治疗的ID8-Vegf荷瘤小鼠腹水中GM-CSF蛋白浓度(n个 = 6, *P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。e（电子）在常氧或缺氧条件下培养的HM-1细胞中Gm-csf基因表达的定量PCR分析。数据表示为平均值 ± 扫描电镜，n个 = 每组5个。（f）在常氧或缺氧条件下培养的HM-1、ID8-Vegf和SKOV3细胞中GM-CSF蛋白的表达。
图4
图4。低氧条件下GM-CSF表达上调通过NF-κB途径介导。
一常氧或缺氧条件下HM-1、ID8-Vegf和SKOV3细胞中NF-κB组分RelA（p65）的蛋白表达。b条NF-κB基因沉默的HM-1细胞中Gm-csf基因表达的定量PCR分析(*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜，n个 = 每组5个。c（c）NF-κB基因沉默对常氧或缺氧培养ID8-Vegf细胞Gm-csf基因表达的定量PCR分析(*P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜，n个 = 每组5个。d日低氧条件下培养的HM-1和ID8-Vegf细胞中的GM-CSF蛋白表达，NF-κB基因沉默。
图5
图5。GM-CSF信号对MDSC迁移和分化的影响。
一迁移的Gr-1数量 + 细胞对HM-1或ID8-Vegf细胞条件培养基的反应。等级-1 + 用大鼠IgG对照或抗GM-CSFRa抗体处理细胞*P（P） < 0.05. 数据表示为平均值 ± 扫描电镜，n个 = 每组5个。b条流式细胞术分析体外生成试验诱导的TAM、DC和MDSC的存在。CD11b型 + 细胞在有或无ID8-Vegf细胞条件培养基的GM-CSF存在下培养**P（P） < 0.005. 数据表示为平均值 ± 扫描电镜，n个 = 每组5个。c（c）CD8的增殖比例 + T细胞与玻璃体诱导的髓系细胞共培养后。直方图显示增殖T细胞的百分比*P（P） < 0.05. 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。n个 = 每组4个。
图6
图6。A-GM-CSF abs通过淋巴细胞活化增强A-VEGF abs对HM-1肿瘤的疗效。
一B6C3F1小鼠HM-1肿瘤在不同处理下的生长曲线表明：黑色实线表示大鼠IgG控制。黑色虚线表示抗血管内皮生长因子抗体。红色实线表示抗GM-CSF抗体。红色虚线表示抗血管内皮生长因子抗体和抗GM-CSF抗体的组合(n个 = 6中*P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。b条不同治疗方法对HM-1肿瘤重量的影响(n个 = 6, *P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。c（c）不同治疗组HM-1肿瘤MDSC的典型点图。d日CD11b的频率 + 第1组 + HM-1肿瘤细胞转化为肿瘤活细胞(n个 = 6, *P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。e（电子）CD8的频率 + 用a-VEGF abs和/或a-GM-CSF abs处理HM-1肿瘤中的细胞与肿瘤活细胞(n个 = 6, *P（P） < 0.05). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜。（f）卵巢癌临床标本HIF1a、GM-CSF、NF-κB、CD33和CD8免疫组化的代表性图像。该病例在剖腹探查术后接受紫杉醇、卡铂和贝伐单抗的联合治疗。对贝伐单抗治疗的耐药肿瘤进行二次切除。比例尺，100 微米。克京都大学卵巢癌CD33和CSF2受体表达值的相关性分析(n个 = 74).
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