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.2020年2月；22(2):98-110.
doi:10.1016/j.neo.2019.11.001。 Epub 2020年1月7日。

肿瘤相关胰腺炎症和癌症期间内皮素轴的不可逆持续上调

苏普里特·古普塔 1, 阿维·普拉贾帕蒂 1, 曼西·古拉蒂 1, Shailendra K Gautam公司 1, 苏希尔·库马尔 1, Vipin Dalal公司 1, 杰弗里·塔尔蒙 2, Satyanarayana Rachagani公司 1, 曼尼什耆那教 三
附属公司

肿瘤相关胰腺炎症和癌症期间内皮素轴的不可逆持续上调

苏普里特·古普塔等。 肿瘤形成. 2020年2月.

摘要

内皮素-1及其两种受体，内皮素受体AA类R） 和内皮素受体B（ETB类R） 在胰腺导管腺癌（PDAC）和胰腺炎中表现出放松管制的过度表达。我们检测了存在或不存在致癌K-ras的慢性和急性炎症小鼠模型中内皮素（ET）轴成分的表达模式。而内皮素转换酶-1（ECE-1）、ET-1、ET的表达A类R和ETB类正常胰腺中的R主要局限于胰岛细胞，KC模型中导管细胞和间质室中的ET受体逐渐增加（Pdx-1Cre；K-rasG12D系列)PDAC。在含有K-ras的小鼠胰腺中G12D系列突变（KC小鼠），在蓝绿色素诱导的急性炎症后，ET增加A类R和ETB类在淀粉酶和CK19双阳性细胞中观察到R的表达，这两种细胞代表胰腺腺泡到导管化生（ADM）的细胞。与野生型（WT）小鼠相比，天蓝蛋白治疗KC小鼠导致ECE-1、ET-1、ET水平显著升高A类R和ETB类R、 胰腺中的转录本。同样，与WT小鼠相比，KC小鼠胰腺中ET轴成分的表达显著上调，以应对香烟烟雾诱导的慢性炎症。除了在香烟烟雾暴露模型中的前体胰腺上皮内肿瘤（PanIN病变）和在蓝绿色素治疗模型中的化生管中的表达外，ETA类R和ETB类在浸润的F4/80阳性巨噬细胞和α-SMA阳性成纤维细胞中也观察到R的表达，在存在致癌K-ras的情况下可观察到高共定位。总之，在存在致癌K-ras的情况下，慢性和急性胰腺炎症都有助于导管和基质细胞中ET轴成分的持续上调，表明ET轴在PDAC的发生和发展中具有潜在作用。

关键词：腺泡导管化生；内皮素；致癌K-ras；PanIN病变；胰腺损伤；胰腺炎；癌前病变。

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数字

图1
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内皮素轴成分在Pdx1-Cre中的表达谱；喀斯特G12D系列（KC）小鼠胰腺癌模型。（A） ECE-1、ET-1、ET的免疫组织化学分析A类R和ETB类KC小鼠胰腺中不同进展阶段的R。顶部面板表示正常胰腺（50 周龄WT小鼠），第一列通过苏木精和曙红（H&E）染色显示肿瘤病变的组织学进展。胰岛用箭头标记，导管用方框标记并在插图中放大，以显示正常和肿瘤导管中的表达模式。（B） ECE-1、ET-1、ET综合得分A类R和ETB类50例乳腺导管细胞中的R染色 周龄的WT小鼠（对照）和代表不同进展阶段的KC小鼠。（n） = ET-1、ET为3A类R和ETB类R；n个 = 4用于ECE-1；第页 < 所有阶段的WT小鼠与KC小鼠的比较均为0.05）。
图1
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内皮素轴成分在Pdx1-Cre中的表达谱；喀斯特G12D系列（KC）小鼠胰腺癌模型。（A） ECE-1、ET-1、ET的免疫组织化学分析A类R和ETB类KC小鼠胰腺中不同进展阶段的R。顶部面板表示正常胰腺（50 第1列通过苏木精和伊红（H&E）染色显示肿瘤病变的组织学进展。胰岛用箭头标记，导管用方框标记并在插图中放大，以显示正常和肿瘤导管中的表达模式。（B） ECE-1、ET-1、ET综合得分A类R和ETB类50例乳腺导管细胞中的R染色 周龄WT小鼠（对照组）和KC小鼠代表不同的进展阶段。（n） = ET-1、ET为3A类R和ETB类R；n个 = ECE-1为4；第页 < 所有阶段的WT小鼠与KC小鼠的比较均为0.05）。
图2
图2
天蓝蛋白诱导KC和WT小鼠ADM期间内皮素受体的变化。用三色免疫荧光法研究ET的表达A类R（A）和ETB类腺泡和导管细胞中的R（B）。ET受体用紫色荧光团染色。淀粉酶（红色）用作腺泡细胞的标记，而CK19（绿色）用作导管细胞的标记。WT和KC小鼠在0、2、7、21时胰腺染色切片的代表性图像 天。（比例尺 = 20 微米）。
图2
图2
天蓝蛋白诱导KC和WT小鼠ADM期间内皮素受体的变化。用三色免疫荧光法研究ET的表达A类R（A）和ETB类腺泡和导管细胞中的R（B）。ET受体用紫色荧光团染色。淀粉酶（红色）用作腺泡细胞的标记，而CK19（绿色）用作导管细胞的标记。WT和KC小鼠0、2、7、21日胰腺染色切片的代表性图像 天后用天蓝蛋白治疗。（比例尺 = 20 微米）。
图3
图3
ET轴成分表达的改变（ECE-1、ET-1、ETA类R和ETB类R） 在急性炎症和WT或致癌K-ras存在时的恢复期间，在胰腺内。采用实时定量RT-PCR（qRT-PCR）方法分析在0、2、7和21天用蓝绿色素处理的WT和KC小鼠胰腺中分离的mRNA上ET轴成分的表达 治疗后第天。直方图显示ECE-1（A）、ET-1（B）、ET水平的折叠变化A类R（C）和ETB类天蓝蛋白治疗后KC小鼠与WT小鼠的R（D）转录物比较。（n） = 每个时间点3个；*第页 < 0.05，**p < 0.005，***p < 0.001，纳秒 = 不重要）。
图4
图4
ET轴成分（ECE-1、ET-1、ET）表达的改变A类R和ETB类R） 假手术或香烟烟雾暴露的WT和KC小鼠胰腺中。对暴露于香烟烟雾或假处理的WT或KC小鼠胰腺中分离的mRNA进行qRT-PCR。直方图表示ET轴成分、ECE-1（A）、ET-1（B）、ET转录本的折叠变化A类R（C）和ETB类与假处理相比，烟雾暴露小鼠的R（D）转录物。假处理或暴露于香烟烟雾（E）的WT和KC小鼠胰腺中ET轴成分的免疫组织化学分析。小岛用箭头标记，管道用方框标记并放大插图。第一列显示了H&E染色切片，以证明由于突变K-ras或烟雾暴露导致的组织学变化。方框图（F）表示ET轴组件的综合得分。（n） = RT-PCR和n组各3个 = IHC每组6人；*第页 < 0.05纳秒 = 不重要）。
图4
图4
ET轴成分表达的改变（ECE-1、ET-1、ETA类R和ETB类R） 假手术或香烟烟雾暴露的WT和KC小鼠胰腺中。对暴露于香烟烟雾或假处理的WT或KC小鼠胰腺中分离的mRNA进行qRT-PCR。直方图表示ET轴成分、ECE-1（A）、ET-1（B）、ET转录本的折叠变化A类R（C）和ETB类与假处理相比，烟雾暴露小鼠的R（D）转录物。假处理或暴露于香烟烟雾（E）的WT和KC小鼠胰腺中ET轴成分的免疫组织化学分析。小岛用箭头标记，管道用方框标记并放大插图。第一列显示了H&E染色切片，以证明由于突变K-ras或烟雾暴露导致的组织学变化。方框图（F）表示ET轴组件的综合得分。（n） = RT-PCR每组3个，n = IHC每组6人；*第页 < 0.05纳秒 = 不显著）。
图5
图5
F4/80阳性巨噬细胞浸润增加与ETA类R和ETB类天蓝蛋白诱导的急性炎症中R的表达：ET染色胰腺切片的双色免疫荧光图像A类R和ETB类在第0天、第2天、第7天和第21天，用蓝绿色和生理盐水处理小鼠，观察R（红色）和巨噬细胞标志物F4/80（绿色）。ET的代表图像A类R（A）和ETB类R（B）分别在面板A和C中描述，区域显示ET受体与巨噬细胞标记的共同定位，方框中突出显示并放大插图。F4/80阳性巨噬细胞与ET的重叠程度A类R或ETB类使用ImageJ测量R，使用Manders重叠系数（分别为B和D）。（**p < 0.005纳秒 = 不重要）（比例尺 = 20 微米；缩放比例尺 = 10 微米）。
图5
图5
F4/80阳性巨噬细胞浸润增加与ETA类R和ETB类天蓝蛋白诱导的急性炎症中R的表达：ET染色胰腺切片的双色免疫荧光图像A类R和ETB类在第0天、第2天、第7天和第21天，用蓝绿色和生理盐水处理小鼠，观察R（红色）和巨噬细胞标志物F4/80（绿色）。ET的代表图像A类R（A）和ETB类R（B）分别在面板A和C中描述，区域显示ET受体与巨噬细胞标记的共同定位，方框中突出显示并放大插图。F4/80阳性巨噬细胞与ET的重叠程度A类R或ETB类使用ImageJ测量R，使用Manders重叠系数（分别为B和D）。（**p < 0.005纳秒Ş=Ş不重要）（比例尺 = 20 微米；缩放比例尺 = 10 微米）。
图6
图6
F4/80阳性巨噬细胞浸润增加与ET相关B类吸烟诱导的慢性炎症中R的表达：ET的三色免疫荧光图像A类R（紫色），ETB类假处理或暴露于香烟烟雾的WT和KC小鼠胰腺中R（红色）和F4/80（绿色）表达。典型图像显示在面板A中，重叠区域在框中高亮显示并缩放（插入）。F4/80染色与ET的重叠程度A类R和ETB类使用ImageJ测量R以计算Manders重叠系数（分别为B和C）。（*p < 0.05，**p < 0.005纳秒 = 不重要）（比例尺 = 20 微米；缩放比例尺 = 10 微米）。
图7
图7
天蓝蛋白诱导急性炎症后KC和WT小鼠活化胰腺成纤维细胞/星状细胞上ET受体表达的分析：ET的双色免疫荧光图像A类R和ETB类天蓝蛋白给药后第0天、第2天、第7天和第21天，天蓝蛋白和盐水处理小鼠的R表达（红色）和α-SMA（肌成纤维细胞标记物）（绿色）。框中突出显示重叠区域并在插图中缩放的代表性图像（分别为A和C）。α-SMA阳性成纤维细胞与ET的重叠程度A类R（B）和ETB类R（D）使用ImageJ测量，使用Manders重叠系数。（*p） < 0.05，**p < 0.005纳秒 = 不重要）（比例尺Ş=Ş20 微米；缩放比例尺 = 10 微米）。
图7
图7
天蓝素诱导急性炎症后KC和WT小鼠活化的胰腺成纤维细胞/星状细胞上ET受体表达的分析：ET的双色免疫荧光图像A类R和ETB类天蓝蛋白给药后第0天、第2天、第7天和第21天，天蓝蛋白和盐水处理小鼠的R表达（红色）和α-SMA（肌成纤维细胞标记物）（绿色）。框中突出显示重叠区域并在插图中缩放的代表性图像（分别为A和C）。α-SMA阳性成纤维细胞与ET的重叠程度A类R（B）和ETB类R（D）使用ImageJ测量，使用Manders重叠系数。（*p < 0.05，**p < 0.005纳秒 = 不重要）（比例尺 = 20 微米；缩放比例尺 = 10 微米）。
图8
图8
香烟烟雾暴露后WT和KC小鼠胰腺活化成纤维细胞上ET受体的分析。ET的双色免疫荧光图像A类R和ETB类假处理或香烟烟雾暴露的WT和KC小鼠胰腺切片中的R染色（红色）和α-SMA（肌成纤维细胞标记物）染色（绿色）。典型图像显示在面板A和B中（对于ETA类R和ETB类R、 分别），其中重叠区域在框中高亮显示并缩放（插入）。α-SMA与ET染色的重叠程度A类R和ETB类R表示为Manders重叠系数的直方图（分别为C和D）。（*p < 0.05，**p < 0.005纳秒 = 不显著（比例尺 = 20 微米；缩放比例尺 = 10 微米）。
补充图1
补充图1
KC小鼠模型胰腺癌进展过程中ET轴成分转录物的变化。实时PCR分析显示了在代表不同进展阶段的年龄，KC小鼠和年龄匹配的同窝对照（WT）的胰腺中ECE-1（A）、ET-1（B）、ETAR（C）和ETBR（D）转录物表达的倍数变化。（n） = 每个基因型/时间点3个；*第页 < 0.05，**p < 0.005，***p < 0.001).
补充图2
补充图2
天蓝蛋白诱导的急性炎症后WT和KC小鼠中ET-2和ET-3的表达。实时PCR分析显示，水杨酸处理后WT和KC小鼠的ET-2和ET-3转录物没有统计上的显著差异。（n） = 每个基因型/时间点3个）。
补充图3
补充图3
ET-1、ETAR和ETBR在假烟雾或香烟烟雾暴露的自发KC小鼠模型中的表达：双重免疫荧光分析显示假对照组和烟雾暴露的KC小鼠中ET-1、ETAR和ETBR的表达。
补充图4
补充图4
水杨酸处理后巨噬细胞和成纤维细胞的积累增加：对用盐水或水杨酸钠处理的WT和KC小鼠胰腺中的巨噬细胞（A）和纤维细胞（B）进行定量分析。F4/80阳性染色鉴定浸润巨噬细胞，α-SMA阳性染色鉴定成纤维细胞。直方图表示五个独立场/组织切片中F4/80或α-SMA阳性细胞的平均计数。（n） = 3; * 第页 < 0.05，**p < 0.005纳秒 = 不重要）。
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