Multi-level transcriptome sequencing identifies COL1A1 as a candidate marker in human heart failure progression

doi:10.1186/s12916-019-1469-4

.2020年1月6日；18(1):2.

doi:10.1186/s12916-019-1469-4。

多水平转录组测序确定COL1A1是人类心力衰竭进展的候选标记

附属公司

¹中国北京市西城区北礼士路167A号中国医学科学院和北京协和医科大学心血管病国家重点实验室阜外医院心脏外科。
²美国德克萨斯州休斯顿市范宁街7000号德克萨斯大学休斯顿健康科学中心生物医学信息学院精准健康中心，邮编77030。
^三美国德克萨斯州休斯顿市贝勒广场一号贝勒医学院儿科儿童营养研究中心，邮编77030。
⁴美国德克萨斯州休斯顿市范宁街7000号德克萨斯大学休斯顿健康科学中心生物医学信息学院精准健康中心，邮编77030。zhongming.zhao@uth.tmc.edu。
⁵美国德克萨斯州休斯顿市普雷斯勒街1200号德克萨斯大学休斯顿健康科学中心公共卫生学院人类遗传学中心，邮编77030。zhongming.zhao@uth.tmc.edu。
⁶美国田纳西州纳什维尔西端大道2525号范德比尔特大学医学中心生物医学信息学系，邮编37203。zhongming.zhao@uth.tmc.edu。
⁷中国北京市西城区北礼士路167A号中国医学科学院和北京协和医科大学心血管病国家重点实验室阜外医院心脏外科。fwsongjiangping@126.com。

PMID： 31902369
预防性维修识别码：第5943904页
内政部： 10.1186/s12916-019-1469-4

多水平转录组测序确定COL1A1是人类心力衰竭进展的候选标记

秀梦华等。 BMC医学. 2020.

.2020年1月6日；18(1):2.

doi:10.1186/s12916-019-1469-4。

作者

秀梦华¹, 王银英（音）², 贾培林², 清雄², 胡一清¹, 袁畅（音）¹, 赖松青（Songqing Lai）¹, 徐勇（音）^三, 赵忠明^4 5 6, 宋江平⁷

附属公司

¹中国北京市西城区北礼士路167A号中国医学科学院和北京协和医科大学心血管病国家重点实验室阜外医院心脏外科。
²美国德克萨斯州休斯顿市范宁街7000号德克萨斯大学休斯顿健康科学中心生物医学信息学院精准健康中心，邮编77030。
^三美国德克萨斯州休斯顿市贝勒广场一号贝勒医学院儿科儿童营养研究中心，邮编77030。
⁴美国德克萨斯州休斯顿市范宁街7000号德克萨斯大学休斯顿健康科学中心生物医学信息学院精准健康中心，邮编77030。zhongming.zhao@uth.tmc.edu。
⁵美国德克萨斯州休斯顿市普雷斯勒街1200号德克萨斯大学休斯顿健康科学中心公共卫生学院人类遗传学中心，邮编77030。zhongming.zhao@uth.tmc.edu。
⁶美国田纳西州纳什维尔西端大道2525号范德比尔特大学医学中心生物医学信息学系，邮编37203。zhongming.zhao@uth.tmc.edu。
⁷中国北京市西城区北礼士路167A号，中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院心血管疾病国家重点实验室，北京协和医学院，心外科，10037。fwsongjiangping@126.com。

PMID： 31902369
预防性维修识别码： PMC6943904型
内政部： 10.1186/s12916-019-1469-4

摘要

背景：心力衰竭（HF）已被公认为一种全球流行病，其住院率、发病率和死亡率都很高。尽管已经取得了许多进展，但其代表性的分子特征仍基本未知，尤其是基因在HF进展中的作用。本前瞻性随访研究的目的是揭示与心力衰竭进展相关的潜在生物标志物。

方法：我们从21名心衰患者和9名健康献血者收集的左心室心肌组织队列中生成了多级转录组数据。通过使用Masson染色计算每个样本的纤维化百分比，我们应用lasso回归模型确定与纤维化以及进展相关的基因。在同一队列中通过免疫组织化学（IHC）染色和使用另一个独立队列（20名HF和9名健康供体）的qRT-PCR进一步验证了这些基因。酶联免疫吸附试验（ELISA）用于测量验证队列（139例HF患者）的血浆水平，以预测HF进展。

结果：基于多水平转录组数据，我们在研究队列中检测了差异表达基因[mRNAs、microRNAs和长非编码RNA（lncRNAs）]。后续的功能注释和调节网络分析揭示了它们在调节细胞外基质中的潜在作用。我们进一步确定了几个与纤维化相关的基因。通过使用移植前的存活时间，COL1A1被确定为HF进展的潜在生物标志物，其上调通过IHC和qRT-PCR得到证实。此外，发现血浆中COL1A1含量≥256.5 ng/ml与心脏移植术后1年内心力衰竭患者的不良生存率相关[危险比（HR）7.4，95%可信区间（CI）3.5-15.8，Log-rank p值<1.0×10^{- 4}].

结论：我们的结果表明，COL1A1可能是HF的血浆生物标志物，并与HF进展相关，特别是预测从HF发病到移植的1年生存率。

关键词：纤维化；心力衰竭；监管网络；转录组学；lncRNA；微RNA。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
使用多转录组方法发现心力衰竭新分子特征的流程图。一临床标本采集和多级RNA测序。b条用于mRNA、lncRNA和microRNA（miRNA）分析的管道。**c（c）**使用差异表达的mRNAs、miRNAs和lncRNAs构建心力衰竭调节网络。d日心力衰竭组织中基因表达和纤维化百分比之间关系的拉索回归分析。电子实验验证*COL1A1公司*与HF进展有关

图2
本研究中心力衰竭的临床病理特征。一心脏磁共振（CMR）显示扩张心室和功能障碍的短轴T1加权成像。b条心室壁纤维化的短轴LGE成像。**c（c）**扩张型心肌病（DCM）的宏观表现。d日苏木精-伊红（HE）染色显示心肌细胞不同程度的肌浆变性改变。电子心力衰竭患者的纤维化特征。**（f）**扩张型心肌病的超微结构图像

图3
差异基因表达分析。**a–c**信使核糖核酸的主成分分析(一)，lncRNA(b条)和microRNAs（miRNAs）(**c（c）**)分别是。每个点代表一个样本。蓝色：心力衰竭（HF）样本。红色：对照样品。**d–f日**显示信使核糖核酸的火山图(d日)，lncRNA(电子)和miRNA(**（f）**)差异表达。红点和蓝点分别表示显著上调和下调的基因。**g–i**热图图显示样本中差异表达的mRNAs、lncRNAs和miRNAs。*X（X）*-轴：以D开头的样本ID表示HF样本，以C开头的样本表示对照样本

图4
心力衰竭差异表达mRNA基因（DEGs）的功能富集和网络分析。一前20个最丰富的疾病术语。b条HF DEG的路径网络。圆形节点表示GO BP项。菱形节点表示DEG参与富集途径。节点颜色表示不同类别

图5
心力衰竭的基因表达调控网络。一microRNA-mRNA调控网络。b条lncRNA-mRNA调控网络。**c（c）**microRNA-lncRNA-mRNA共同调节网络。mRNAs、microRNAs和lncRNAs分别用圆形、三角形和五边形节点表示。红色、橙色和紫色节点表达上调，其他颜色节点表达下调。边缘表示不同的加权规则。边宽度与链接节点之间的Spearman相关系数成正比。这里，箭头表示激活关系，而以-|结尾的边表示压制

图6
检测HF中的纤维化相关基因。一18例HF样本中LV纤维化百分比的分布。b条三组基因与纤维化百分比之间Spearman相关系数的小提琴图。**c（c）**基于lasso回归的系数选择纤维化相关基因。d日根据*COL1A1公司*表达显示出显著不同的生存时间（HTx的初始症状）。电子根据*COL1A1公司*从心力衰竭到HTx的表达时间明显不同

图7
的验证*COL1A1公司*IHC和qRT-PCR的基因表达以及HF发病1年生存率的预测因子。一正常对照组和HF患者的IHC结果显示，上部来自正常对照组的LV区域，下部来自HF患者。b条COL1A1的IHC染色显示HF全层切片中COL1A1阳性区域的比例高于正常对照。**c（c）**qRT-PCR结果*COL1A1公司*正常和HF心脏左心室的基因表达。d日当使用截止值256.5时，血浆COL1A1水平可以区分1年HTx和非HTx 纳克/毫升（AUC = 0.789,第页价值< 1 × 10^− 4).电子COL1A1水平≥ 256.5 ng/ml在统计学上与不良生存率相关

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1. Tan FL，Moravec CS，Li J，Apperson-Hansen C，McCarthy PM，Young JB，Bond M。人类心力衰竭的基因表达指纹。美国国家科学院院刊，2002年；99(17):11387–11392. doi:10.1073/pnas.162370099。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[2] Ponikowski P、Anker SD、AlHabib KF、Cowie MR、Force TL、Hu S、Jaarsma T、Krum H、Rastogi V、Rohde LE等。心力衰竭：预防全球疾病和死亡。ESC心脏衰竭。2014;1(1):4–25. doi:10.1002/ehf2.12005。-内政部-公共医学

[3] Benjamin EJ、Blaha MJ、Chiuve SE、Cushman M、Das SR、Deo R、de Ferranti SD、Floyd J、Fornage M、Gillespie C等。心脏病和中风统计——2017年更新：美国心脏协会的报告。循环。2017;135（10）：e146–e603。doi:10.1161/CIR.0000000000485。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Benjamin EJ、Blaha MJ、Chiuve SE、Cushman M、Das SR、Deo R、de Ferranti SD、Floyd J、Fornage M、Gillespie C等。心脏病和中风统计——2017年更新：美国心脏协会的报告。循环。2017;135（10）：e146–e603。doi:10.1161/CIR.0000000000485。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[7] Tan FL，Moravec CS，Li J，Apperson-Hansen C，McCarthy PM，Young JB，Bond M。人类心力衰竭的基因表达指纹。美国国家科学院院刊，2002年；99(17):11387–11392. doi:10.1073/pnas.162370099。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Segura AM、Frazier OH、Buja LM。纤维化和心力衰竭。心脏衰竭修订版2014；19(2):173–185. doi:10.1007/s10741-012-9365-4。-内政部-公共医学

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