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.2020年1月31日;40(1):英国标准20191538。
doi:10.1042/BSR20191538。

2-甲基喹唑啉衍生物23BB作为高选择性组蛋白脱乙酰酶6抑制剂减轻顺铂诱导的急性肾损伤

附属公司

2-甲基喹唑啉衍生物23BB作为一种高选择性组蛋白脱乙酰酶6抑制剂减轻顺铂诱导的急性肾损伤

闫浩等。 Biosci代表. .

摘要

据报道,组蛋白脱乙酰化酶6(HDAC6)参与了顺铂诱导的急性肾损伤(AKI)的发病机制。选择性抑制HDAC6可能是AKI的潜在治疗方法。在我们之前的研究中,一种高选择性HDAC6抑制剂(HDAC6i)23BB有效地保护了横纹肌溶解症诱导的AKI,具有良好的安全性。然而,23BB对顺铂诱导的AKI是否具有良好的肾脏保护作用及其机制尚不清楚。在该研究中,顺铂注射小鼠出现了严重的AKI症状,表现为急性肾功能不全和病理改变,伴随着HDAC6在肾小管上皮细胞中的过度表达。23BB治疗对HDAC6的药理抑制显著减轻sCr、BUN和肾小管损伤。从机制上讲,23BB增强组蛋白H3的乙酰化以降低HDAC6活性。顺铂诱导的AKI触发了内质网应激的多种信号介质,包括PERK、ATF6和IRE1通路,以及CHOP、GRP78、p-JNK和caspase 12蛋白。以40mg/kg/d的剂量口服HDAC6i 23BB 3天,显著改善了损伤肾组织的上述反应。HDAC6抑制也减少TUNEL阳性肾小管细胞的数量,并调节凋亡相关蛋白的表达。总的来说,这些数据强调了HDAC6抑制剂23BB通过抑制顺铂诱导AKI的肾小管上皮细胞中的内质网应激来调节凋亡。

关键词:急性肾损伤;细胞凋亡;顺铂;内质网应激;组蛋白脱乙酰酶6抑制剂。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明,与手稿没有任何利益冲突。

数字

图1
图1。HDAC6抑制剂治疗缓解顺铂诱导的AKI
(A类B类)血清肌酐(sCr)和血尿素氮(BUN)。(C类)肾组织中KIM1和NGAL的相对mRNA表达。(D类)管状损伤评分和(E类)肾组织(200×和400×)的定期酸-雪夫(PAS)染色。红色三角形:管状扩张;黄色三角形:铸造成型;黄色箭头:画笔边界丢失。(F类)肾组织中NGAL和凝集素的免疫荧光染色。NGAL被用作AKI标记,Lectin被用作管状上皮细胞的标记。所有数据均表示为平均值±SE(n个= 6); *P(P)< 0.05, ***P(P)< 0.001, ****P(P)<0.0001 vs.对照,###P(P)与顺铂相比,<0.001。
图2
图2。HDAC6在顺铂诱导AKI肾组织中的表达
(A类)肾组织中HDAC6的免疫荧光染色。(B类)肾组织裂解物用指示的HDAC6抗体进行免疫印迹分析。HDAC6的表达通过密度测定法定量,并用GAPDH标准化。数据表示为平均值±SE(n个= 3). **P(P)与对照组相比<0.01,###P(P)<0.001 vs.顺铂。
图3
图3。顺铂诱导AKI肾小管上皮细胞中HDAC6的免疫荧光染色
凝集素被用作肾小管上皮细胞的标记物(HDAC6,红色;凝集素,绿色;DAPI,蓝色)。
图4
图4。抑制HDAC6增强组蛋白H3和α-微管蛋白的乙酰化
(A类)用所示抗体对肾组织裂解物进行免疫印迹分析。(B类)通过密度测定法定量乙酰化组蛋白H3和α-微管蛋白的表达,并用β-肌动蛋白标准化。数据表示为平均值±SE(n个= 3). ***P(P)<0.001与对照组相比;#P(P)< 0.05,###P(P)<0.001 vs.顺铂。
图5
图5。抑制HDAC6减弱内质网应激
(A类)顺铂诱导AKI中HDAC6i处理的ER应激相关CHOP、XBP1、p-PERK和ATF4的免疫荧光染色。(B类)通过透射电子显微镜采集显微照片(30K)。黄色箭头:正常内质网;红色箭头:内质网扩张。
图6
图6。抑制HDAC6活性下调肾内质网应激相关蛋白和mRNA表达
(A类)通过免疫印迹分析测定各组肾组织切片中GRP78、p-PERK、p-eIF2α、eIF2β和ATF4的表达。(B类)通过免疫印迹分析测定各组肾组织切片中ATF6、IRE1、XBP1和p-JNK/JNK的表达。(C类)通过免疫印迹分析测量各组肾组织切片中胱天蛋白酶-12和CHOP的表达。(D类)顺铂诱导肾组织中PERK、GRP78、ATF4、CHOP和ATF6的相对mRNA表达。所有数据均表示为平均值±SE(n个= 6). ***P(P)<0.001与对照组相比;#P(P)< 0.05,###P(P)<0.001 vs.顺铂。
图7
图7。抑制HDAC6抑制IL-1β和IL-6的肾炎症细胞因子mRNA表达
(A类)肾脏中IL-1β的mRNA值通过GAPDH水平进行标准化。(B类)肾脏中IL-6的mRNA值根据GAPDH水平进行标准化。数据表示为平均值±SE(n个= 6); ***P(P)< 0.001.
图8
图8。抑制HDAC6活性减轻顺铂诱导的AKI肾细胞凋亡
(A类)肾组织TUNEL染色(绿色:TUNEL阳性细胞,红色箭头,×400)。(B类)免疫荧光染色检测肾组织切片(红色,×400)中裂解caspase 3的表达。(C类)用针对BCL-2、BCL-XL、BAX和裂解的胱天蛋白酶3的指示抗体对肾组织裂解物进行免疫印迹分析。(D类)TUNEL阳性细胞分析。
图9
图9。抑制HDAC6活性抑制顺铂诱导的肾近曲小管HK-2细胞凋亡和内质网应激
(A类)23BB处理HK-2细胞,Annexin-V/PI染色,流式细胞仪检测细胞凋亡。(B类)通过免疫印迹分析测定HK-2细胞中HDAC6、乙酰化组蛋白H3和乙酰化α-微管蛋白的表达。(C类)免疫印迹法检测CHOP、BCL-2、BAX和裂解caspase 3在HK-2细胞中的表达。(D类)通过免疫印迹分析测定HK-2细胞中GRP78、p-PERK、p-eIF2α/eIF2α和ATF4的表达。

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