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.2019年12月;18(6):4845-4851.
doi:10.3892/etm.2019.8122。 Epub 2019年10月23日。

CXCL9通过CXCR3调节对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

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CXCL9通过CXCR3调节对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

西松等。 实验治疗学. 2019年12月.

摘要

药物性肝损伤已成为严重的公共卫生问题。虽然对乙酰氨基酚(APAP)诱导肝损伤的机制已经研究了几十年,但尚未完全阐明。深入研究APAP诱导肝损伤的机制可能为更有效的预防和治疗提供有用的信息。本研究探讨了C-X-C基序趋化因子配体-9(CXCL9)在APAP诱导的肝损伤中的作用,为药物性肝炎的防治提供了新的方向。南京第一医院共有20名男性空腹患者服用APAP片。此外,野生型(WT)小鼠分别用250 mg/kg APAP或等剂量PBS治疗1、3、6和12小时。反转录定量聚合酶链反应分析结果表明,与各自的对照组相比,禁食状态下服用APAP的患者的血液和经APAP治疗的WT小鼠的肝脏中CXCL9 mRNA水平升高。服用CXCL9中和抗体后,APAP治疗小鼠肝组织中的肝细胞凋亡减少。CXCL9治疗后,从WT小鼠分离的原代肝细胞中激活了Caspase-3、Caspase-8和磷酸化AKT(S437)。然而,在从C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3)分离的肝细胞中,未检测到胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8和p-AKT(S437)的表达存在显著差异-/-CXCL9治疗后的小鼠。与对照组相比,CXCL9给药后,WT小鼠的血清天冬氨酸转氨酶水平升高,肝组织中caspase-3和caspase-8活性增加。在CXCR3中没有观察到相同的趋势-/-老鼠。总之,CXCL9通过与CXCR3结合刺激肝细胞凋亡来调节APAP诱导的肝损伤。这些发现为DILI提供了一种新的预防和治疗策略。

关键词:C-X-C基序趋化因子配体9;C-X-C基序趋化因子受体3;对乙酰氨基酚;药物性肝损伤。

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数字

图1。
图1。
CXCL9参与了APAP诱导的肝损伤的病理过程。(A) 与对照组相比,服用APAP的患者血清CXCL9水平显著升高。(B) 与注射PBS的小鼠相比,注射APAP的小鼠表现出CXCL9 mRNA水平的增加,持续12小时。CXCL9,C-X-C基序趋化因子配体-9;APAP,对乙酰氨基酚。
图2。
图2。
CXCL9的中和作用可减轻APAP诱导的肝损伤。(A) 注射抗CXCL9中和抗体的小鼠血清ALT和(B)AST水平显著低于对照组**与WT APAP+IgG相比,P<0.01。(C) HE染色证明,CXCL9的中和作用减轻了APAP诱导的肝损伤(放大倍数×200)。(D) TUNEL分析表明,给予抗CXCL9中和抗体(放大倍数×200)后,肝组织中的肝细胞凋亡减轻**P<0.01,以线条表示比较。CXCL9,C-X-C基序趋化因子配体-9;APAP,对乙酰氨基酚;丙氨酸氨基转移酶;天冬氨酸转氨酶;WT,野生型;HE、苏木精和曙红;TUNEL,转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸-生物素缺口末端标记。
图3。
图3。
CXCL9通过AKT途径促进肝细胞凋亡。(A) CXCL9治疗4和8小时后,原代WT肝细胞中caspase-3和(B)caspase-8的活性升高(C和D)。与未治疗的对照组相比,在CXCL9处理的前5分钟内,AKT通路以时间依赖性的方式被激活,作用持续8小时。**P<0.01。CXCL9、C-X-C基序趋化因子配体-9;AKT、蛋白激酶B;WT,野生型。
图4。
图4。
CXCL9通过与CXCR3结合诱导肝细胞凋亡。(A) CXCL9刺激4小时和8小时后,从CXCR3分离的原代肝细胞中未检测到caspase-3和(B)caspase-8表达的显著差异−/−老鼠。(C和D)CXCL9治疗8h后AKT通路激活无显著差异;CXCL9、C-X-C基序趋化因子配体-9;CXCR3、C-X-C基序趋化因子受体3;AKT,蛋白激酶B。
图5。
图5。
CXCL9诱导小鼠肝脏CXCR3介导的细胞凋亡。(A) 腹腔注射CXCL9后24小时,WT小鼠肝组织中caspase-3活性显著高于CXCR3小鼠肝组织−/−老鼠。(B) 与CXCR3相比,注射CXCL9的WT小鼠的血清ALT和(C)AST水平也更高−/−老鼠**与对照组相比,P<0.01,***P<0.001。CXCL9,C-X-C基序趋化因子配体-9;CXCR3,C-X-C基序趋化因子受体3;野生型;丙氨酸氨基转移酶;天冬氨酸转氨酶。

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