Programmed increases in LXRα induced by paternal alcohol use enhance offspring metabolic adaptation to high-fat diet induced obesity

doi:10.1016/j.molmet.2019.09.016

.2019年12月：30:161-172。

doi:10.1016/j.molmet.2019.09.016。 Epub 2019年10月3日。

父亲饮酒诱导的LXRα程序性增加增强了后代对高脂饮食诱导肥胖的代谢适应

理查德·C·张¹, 卡拉·N·托马斯¹, 尤迪什塔·S·贝迪¹, 迈克尔·C·戈尔丁²

附属公司

¹德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院兽医生理学与药理学系，德克萨斯州大学城，77843，美国。
²德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院兽医生理学与药理学系，德克萨斯州学院站，77843，美国。电子地址：mgolding@cvm.tamu.edu。

PMID： 31767168
预防性维修识别码： PMC6807343型
内政部： 2016年10月10日/j.molmet.2019.09.016

父亲饮酒诱导的LXRα程序性增加增强了后代对高脂饮食诱导肥胖的代谢适应

理查德·C·张等。摩尔金属. 2019年12月.

.2019年12月：30:161-172。

doi:10.1016/j.molmet.2019.09.016。 Epub 2019年10月3日。

作者

理查德·C·张¹, 卡拉·N·托马斯¹, 尤迪什塔·S·贝迪¹, 迈克尔·C·戈尔丁²

附属公司

¹德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院兽医生理学与药理学系，德克萨斯州大学城，77843，美国。
²德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院兽医生理学与药理学系，德克萨斯州学院站，77843，美国。电子地址：mgolding@cvm.tamu.edu。

PMID： 31767168
预防性维修识别码： PMC6807343型
内政部： 2016年10月10日/j.molmet.2019.09.016

摘要

目标：表观遗传编程中的父系遗传改变正在成为许多疾病状态的相关因素，包括在胎儿酒精谱系障碍中观察到的生长和代谢缺陷。在啮齿类动物中，父亲长期饮酒会导致胎儿生长受限，以及后代胰岛素信号和脂质稳态的性别特异性改变。基于先前的研究，我们假设观察到的代谢异常是父母遗传的肝x受体（LXR）活性改变的结果。

方法：酒精暴露公猪的雄性后代接受高脂肪饮食的挑战，并对控制血糖和血脂稳态的分子途径进行LXR诱导的变化分析。

结果：与使用LXR激动剂的研究结果类似，我们发现，酒精暴露公猪的雄性后代在接受高脂肪饮食挑战时，对饮食诱导的肥胖表现出抵抗力，并改善了葡萄糖稳态。这种改善的代谢适应是通过炎症细胞因子的LXRα反式表达介导的，释放胰岛素信号通路的IKKβ抑制。有趣的是，LXRα表达的父亲程序性增加是肝脏特异性的，在胰腺或内脏脂肪中不明显。

结论：这些研究确定LXRα是先入为主的父亲饮酒诱导的长期代谢改变的关键介质。

关键词：成人疾病的发育起源；表观遗传规划；炎症；胰岛素信号；肝X受体；代谢规划；核受体；父亲饮酒；预先概念。

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数字

图1
**酒精暴露父亲的男性后代表现出更强的代谢适应能力和对高脂肪饮食诱导肥胖的抵抗力。**（A）对照公猪和酒精暴露公猪的平均血液酒精浓度（n=9，采用非配对t检验进行比较）。（B）对照雄性和酒精暴露雄性后代的平均窝重（按性别划分）比较（n=5窝由对照雄性繁殖，7窝由酒精暴露雄性繁殖，使用双向方差分析评估差异）。（C）对照公猪和乙醇暴露公猪产仔的胎盘效率（每克胎盘产生的胎儿克数）比较。（D）对照组和酒精暴露父亲的男性后代的每周增重、（E）空腹血糖和（F）空腹胰岛素水平的比较。（G）葡萄糖耐量试验（H）、曲线下面积分析和（I）胰岛素耐量试验，比较对照组和酒精暴露父亲的男性后代之间的葡萄糖稳态。使用双向方差分析对后代代谢进行比较。带有不同字母上标的数据点在p<0.05时有所不同。误差线代表SEM，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.0001。

图2
**怀孕前父亲饮酒不会改变成年后代的器官重量。**对照组和酒精暴露公猪雄性后代的器官重量A）CD和B）HFD产后治疗组。通过双向方差分析，确定了两种饮食疗法之间附睾和肾脏脂肪沉积的差异。其他器官没有显著差异。预概念治疗组之间无差异（p<0.05）（CD对照组n=9，CD酒精组n=12，HFD对照组n=1，HFD酒精组n=12）。

图3
**酒精暴露父亲的男性后代肝X受体α的肝脏特异性程序上调。**（A）肝、胰腺和内脏脂肪核受体表达的RT-qPCR分析。（B）肝LXRα表达的蛋白质印迹分析。（C）肝、胰腺和内脏脂肪中LXRα调节糖原基因的RT-qPCR分析。使用双向方差分析对比饮食和预概念治疗进行统计比较（n=8）。对于基因表达的RT-qPCR分析，编译每个转录物的复制周期阈值（Ct），并将其归一化为三个经验证的参考基因的几何平均值（见第2.10节）。误差条代表SEM，带有不同字母上标的数据点在p<0.05时有所不同。

图4
**肝X受体α的程序性增加抑制了酒精暴露父亲的男性后代中NFκB炎性细胞因子的产生。**（A） ELISA分析对比肝脏、胰腺和内脏脂肪中炎性细胞因子的丰度。（B）肝脏内指示基因调控区LXRα富集的染色质免疫沉淀分析。使用双向方差分析（n=8）对两种饮食治疗中对照父系和酒精暴露父系的雄性后代进行比较。误差条代表SEM，带有不同字母上标的数据点在p<0.05时有所不同。

图5
**减少Ikkβ酒精暴露父亲的男性后代中肝脏胰岛素信号的抑制和增强。**磷酸化（A）Ikk的相对丰度β对对照公猪和酒精暴露公猪的雄性后代的肝脏进行了（B）IRS1和（C）AKT的比较（CD=周粮，HFD=高脂肪饮食）。使用双向方差分析对比饮食和预概念治疗进行比较（n=6）。误差条代表SEM。带有不同字母上标的数据点在p<0.05时有所不同。

图6
**LXRα表达的程序性增加导致高甘油三酯血症，这与酒精暴露父亲的男性后代肝纤维化增加有关**分析对比了对照组和酒精暴露公猪的雄性后代在两种饮食疗法中的肝组织。（A）肝胆固醇水平，（B）LRXα调节的脂肪生成基因的RT-qPCR分析，（C）肝甘油三酯水平，编码原纤维（D）信号和（E）结构蛋白的基因的RT-qPCR分析以及（F）细胞羟脯氨酸总水平。使用双向方差分析进行比较（n=8）。误差条代表SEM，带有不同字母上标的数据点在p<0.05时有所不同。

图7
**胎肝发育过程中未观察到LXRα上调。**孕16.5天胎肝中指定核受体的RT-qPCR分析。对对照公猪和酒精暴露公猪的雄性后代进行了比较。预概念治疗组之间无差异（p<0.05）。

图8
**拟议模型。**肝LXRα的程序性增加抑制炎症细胞因子的产生，从而缓解Ikkβ-介导胰岛素信号通路的抑制并增加酒精暴露公猪雄性后代的胰岛素敏感性。

**图S1**
A）在70天的治疗过程中，对预概念治疗组之间的平均每日液体消耗量进行比较。B）预概念治疗过程中每个治疗组男性的平均体重。C）每个预概念治疗组的男性平均每周体重增加。D）对照组和酒精暴露组公猪的雄性后代每周食用高脂肪食物。误差条表示平均值的标准误差。治疗组之间无差异（p<0.05）。

**图S2**
比较对照组和饮酒父亲的男性后代之间葡萄糖稳态的胰岛素耐受性试验。胰岛素耐受性测试的原始值未标准化为基线百分比。使用双向方差分析进行比较，其中带有不同字母上标的数据点在p<0.05时有所不同。

**图S3**
丰富的A）高密度脂蛋白和B）接触酒精的雄性后代和对照雄性后代血浆中的低密度脂蛋白胆固醇酯。C）暴露于乙醇的公猪和对照公猪的雄性后代血浆中HDL胆固醇与总胆固醇以及LDL胆固醇与总胆固醇的比例比率。未观察到与孕前父亲饮酒相关的差异（p<0.05）。

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1. Chang R.C.、Skiles W.M.、Chronister S.S.、Wang H.、Sutton G.I.、Bedi Y.S.DNA甲基化诱导的生长受限和怀孕前男性酒精暴露小鼠模型的发育程序改变。表观遗传学。2017;12:841–853.-项目管理咨询公司-公共医学

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