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.2020年3月；43(3):168-177.
doi:10.1038/s41440-019-0354-z。 Epub 2019年11月7日。

LDN-57444抑制UCHL1减轻AngⅡ诱导的小鼠心房颤动

海连碧 1, 张云龙 2, 杨杰（音译） 三, 青树 4, 杨晓蕾 2, 肖燕 三, 陈晨 2, 直隶 2, 李慧华 5
附属公司

LDN-57444抑制UCHL1减轻AngⅡ诱导的小鼠心房颤动

海连碧等。 高血压研究. 2020年3月.

摘要

心房颤动（AF）是临床实践中最常见的人类心律失常，可能由心房炎症和纤维化引起。泛素化是一个重要的翻译后修饰过程，被去泛素化酶（DUBs）逆转。DUB在调节底物的降解、活性、贩运和回收方面发挥着关键作用。然而，很少有研究关注DUB在AF中的作用。在这里，我们研究了泛素C末端水解酶1（UCHL1），一种重要的DUB，对血管紧张素II（Ang II）诱导的AF的发展的影响。雄性野生型小鼠接受40μg/kg剂量的UCHL1抑制剂LDN57444（LDN）治疗，并注射Ang II（2000 ng/kg/min）3周。我们的结果表明，Ang II融合野生型（WT）小鼠的收缩压较高，AF的发生率和持续时间增加。相反，LDN治疗小鼠的这种作用减弱。此外，服用LDN显著降低Ang II诱导的左心房扩张、纤维化、炎性细胞浸润和活性氧（ROS）生成。与给药对照小鼠相比，LDN治疗从机制上抑制了多种信号通路（AKT、ERK1/2、HIF-1α和TGF-β/smad2/3通路）的激活以及心房组织中CX43蛋白的表达。总的来说，我们的研究确定UCHL1是一种新的调节因子，有助于Ang II诱导的房颤，并建议服用LDN可能是治疗高血压房颤的潜在治疗方法。

关键词：血管紧张素Ⅱ；心房颤动；去泛素酶；纤维化；UCHL1。

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数字

图1
图1
血管紧张素II输注可上调心脏中UCHL1的表达。一野生型（WT）小鼠注射生理盐水或Ang II（2000） ng/kg/min）持续3周。qPCR检测心房组织中UCHL1 mRNA的表达。b条通过免疫印迹分析（上部）和定量（下部）检测心房组织中的UCHL1蛋白水平。c（c）心房切片用抗UCHL1抗体免疫组织化学染色（左）。比例尺 = 50 微米。UCHL1阳性区域的量化（右）。*P（P） < 0.05,**P（P）<0.01 vs经盐处理的WT小鼠
图2
图2
服用LDN可降低Ang II输注后的血压升高并改善心房功能障碍。雄性野生型（WT）小鼠注射Ang II并腹腔注射LDN 3周。一在Ang II输注前后，用小鼠尾剪断系统测量收缩压（SBP）。b条LDN或DMSO（对照）治疗的野生型小鼠输注生理盐水或Ang II 3周后LA扩张的典型超声心动图。*P（P） < 0.05,**P（P）<0.01与生理盐水对照；#P（P）<0.05 vs.仅Ang II
图3
图3
服用LDN可减弱Ang II诱导的AF。一DMSO处理和LDN处理小鼠输注生理盐水或Ang II 21 d后的典型心房电图记录用实线表示突发起搏，虚线表示AF。b条各组成功实现房颤的小鼠百分比（左下角；n个 = 每组7-9只小鼠）。c（c）通过脉冲起搏测定每只注射生理盐水或Ang II的DMSO治疗和LDN治疗小鼠的AF总持续时间
图4
图4
LDN治疗可抑制Ang II诱导的心房纤维化。雄性野生型（WT）小鼠输注Ang II并腹膜内注射LDN（40 μg/kg，每天一次），持续21天。一心房纤维化的Masson三色染色代表性图像（左）。纤维化区域的量化（右；n个 = 每组5只小鼠）。b条α-SMA（纤维化标记物）免疫组织化学的代表性图像（左）。然后量化α-SMA阳性细胞（右；n个 = 每组5只小鼠）。c（c）,d日心房组织中I型胶原和III型胶原水平的qPCR分析。n个表示动物的数量。*P（P） < 0.05,**P（P）<0.01与生理盐水对照；#P（P）<0.05 vs.仅Ang II
图5
图5
服用LDN可减少Ang II诱导的心房炎症。一注射生理盐水或Ang II 21 d后，DMSO治疗和LDN治疗小鼠心房组织中代表性苏木精-伊红（H&E）染色（顶部）和F4/80（巨噬细胞标记物）免疫组织化学（底部）(n个 = 每组5只小鼠）。F4/80阳性细胞的定量（右；n个 = 每组5只小鼠）。b条注射生理盐水或Ang II 21 d后，DMSO处理和LDN处理小鼠心房组织的二氢乙硫铵（DHE）染色（左）。DHE强度褶皱变化的量化（右；n个 = 每组5只小鼠）。c（c）–（f）心房组织中促炎细胞因子（IL-1β和IL-6）和NADPH氧化酶亚基（NOX2和NOX4）水平的qPCR分析(n个 = 5). n代表动物的数量。*P（P） < 0.05,**P（P）<0.01,或#P（P）<0.05与盐处理野生型小鼠或Ang II处理野生型鼠的比较
图6
图6
LDN治疗可抑制Ang II诱导的小鼠氧化应激、炎症和下游介质。一心脏中纤维化前信号分子p-AKT、AKT、p-ERK1/2、ERK1/2和微管蛋白的免疫印迹分析。相对蛋白质水平的量化(n个 = 4).b条心脏纤维化、氧化应激和炎症介质HIF-1α、TGF-β1、p-Smad2/3、Smad2、Smad3和CX43的免疫印迹分析。相对蛋白质水平的量化(n个 = 4). α-管蛋白被用作内部对照。n代表动物数量(n个 = 4).*P（P） < 0.05,**P（P）<0.01与生理盐水对照；#P（P）<与单独的Ang II相比为0.05。c（c）LDN给药对Ang II诱导的AF影响的工作模型。LDN治疗抑制小鼠Ang II诱导的氧化应激和炎症介质（AKT、ERK1/2、HIF-1α和TGF-β/Smad2/3）
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