Astragaloside IV regulates NF-κB-mediated cellular senescence and apoptosis of hepatic stellate cells to suppress PDGF-BB-induced activation

doi:10.3892/etm.2019.8047

.2019年11月；18(5):3741-3750.

doi:10.3892/etm.2019.8047。 Epub 2019年9月25日。

黄芪甲苷IV调节NF-κB介导的肝星状细胞衰老和凋亡以抑制PDGF-BB诱导的活化

陈志伟¹, 凌耀¹, 刘媛媛², 郑攀¹, 双鹏^三, 郭国湾¹, 郑俊雄¹, 王建伟¹, 曹文福^1 4

附属公司

¹重庆医科大学中医学院中医药防治代谢性疾病重庆市重点实验室，重庆400016。
²第三军医大学（陆军医科大学）西南医院血液科，重庆400038。
^三重庆中医院重症监护室，中国重庆400021。
⁴重庆医科大学第一附属医院中医科，重庆400016。

采购管理信息： 31641375
预防性维修识别码： PMC6796432型
内政部： 10.3892/等2019.8047

黄芪甲苷IV调节NF-κB介导的肝星状细胞衰老和凋亡以抑制PDGF-BB诱导的活化

陈志伟等。实验治疗学. 2019年11月.

.2019年11月；18(5):3741-3750.

doi:10.3892/etm.2019.8047。 Epub 2019年9月25日。

作者

陈志伟¹, 凌瑶¹, 刘媛媛², 郑攀¹, 双鹏^三, 郭国湾¹, 郑俊雄¹, 王建伟¹, 曹文夫^1 4

附属公司

¹重庆医科大学中医学院代谢性疾病中医药防治重庆重点实验室，重庆400016。
²第三军医大学西南医院血液科，重庆400038。
^三重庆中医院重症监护室，中国重庆400021。
⁴重庆医科大学第一附属医院中医科，重庆400016。

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内政部： 10.3892/等2019.8047

摘要

活化的肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的主要效应器，其特征是细胞外基质的积聚。因此，目前对肝纤维化的治疗和研究主要集中在抑制活化的HSC。黄芪甲苷IV（ASIV）是从植物中提取的有效成分黄芪在肝纤维化中表现出抗纤维化特性。然而，其抗肝纤维化的保护机制尚不完全清楚。本研究旨在研究ASIV对血小板衍生生长因子（PDGF）-BB激活的大鼠HSC-T6细胞的作用机制。使用PDGF-BB激活HSC-T4细胞，然后用ASIV（最终浓度为20和40µg/ml）处理48小时。ASIV处理降低了α1型I胶原的表达，α-平滑肌肌动蛋白和纤维连接蛋白对mRNA和蛋白质水平的影响，表明ASIV抑制PDGF-BB诱导的HSC-T6活化。ASIV治疗上调了衰老相关的β-半乳糖苷酶活性p21、高迁移率组AT-hok 1和p53，这两个衰老的常见生物标志物。此外，端粒酶逆转录酶的表达降低。ASIV促进PDGF-BB激活的HSC-T6细胞凋亡。ASIV通过增加p65、p52、p50和NF-κB激酶α抑制剂的表达水平，以及通过抑制NFκB抑制剂α的表达，来刺激控制细胞衰老和凋亡的NF-kb B信号通路。综上所述，这些结果表明ASIV通过激活NF-κB通路来抑制PDGF-BB诱导的HSC-T6活化，从而促进细胞衰老和凋亡；对肝纤维化的治疗具有潜在意义。

关键词：细胞凋亡；黄芪甲苷IV；细胞衰老；肝星状细胞；核因子-κB途径。

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数字

**图2。**
ASIV治疗血小板衍生生长因子-BB激活的HSC-T6中纤维化标记物的表达。ASIV治疗后（A）COL1A1、（B）α-SMA和（C）FN mRNA的相对表达。（D）α-SAM和FN的蛋白表达水平*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001。α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白；ASIV，黄芪甲苷IV；COL1A1，α1Ⅰ型胶原；FN，纤维连接蛋白。

**图3。**
COL1A1、α-SMA和FN的免疫荧光染色。染色前，用0或40µg/ml ASIV处理血小板衍生生长因子BB激活的HSC-T6。细胞核用DAPI（蓝色）染色，而蛋白质用Cy3（红色）检测。比例尺，100µm。α-SMA、α-平滑肌肌动蛋白；ASIV，黄芪甲苷IV；COL1A1，α1Ⅰ型胶原；FN，纤维连接蛋白。

**图4。**
评估PDGF-BB激活的HSC-T6经ASIV治疗后的细胞衰老。（A）不同浓度ASIV处理的活化HSC-T6的SA-β-gal染色。比例尺，20µm。（B）（A）中SA-β-gal-阳性HSC-T6的百分比。（C-F）（C）p21、（D）HMGA1、（E）p53和（F）TERT的相对mRNA水平。（G） p21和HMGA1的蛋白质水平*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001。ASIV，黄芪甲苷IV；HMGA1，高流动性组AT-hook 1；血小板衍生生长因子-BB；SA-β-gal，衰老相关β-半乳糖苷酶；端粒酶逆转录酶。

**图5。**
分析ASIV治疗血小板衍生生长因子-BB激活的HSC-T6的凋亡。（A）用Annexin V-APC/PI对经0和40µg/ml ASIV处理的活化HSC-T6细胞凋亡进行染色，并用流式细胞术进行分析。（B和C）直方图量化（A）中（B）早期和（C）晚期凋亡细胞的百分比*P<0.05和***P<0.001。APC，别藻蓝蛋白；ASIV，黄芪甲苷IV；PI，碘化丙啶。

**图6。**
ASIV治疗血小板衍生生长因子-BB激活的HSC-T6中NF-κB通路成分的表达。（A-E）（A）p65、（B）p52、（C）p50、（D）IKKα和（E）IκBα的相对mRNA表达水平。（F） p65、p52和IκBα的蛋白表达*P<0.05和**P<0.01。核因子-κB激酶亚单位-α抑制剂IKKα；核因子-κB-α抑制剂IκBα；核因子-κB；ASIV、黄芪甲苷IV。

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