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.2019年9月25日；11(18):7830-7846.
doi:10.18632/aging.102291。 Epub 2019年9月25日。

LncRNA-XIST下调通过激活miR-335/SOD2/ROS信号通路介导的细胞凋亡抑制非小细胞肺癌的发生

刘静蕾 1 2, 雷尧 1 三, 张明艳（Mingyan Zhang） 1 4, 纪江 1 5, 杨茂鹏 1 2, 王悦（Yue Wang） 6
附属公司

LncRNA-XIST下调通过激活miR-335/SOD2/ROS信号通路介导的细胞凋亡抑制非小细胞肺癌的发生

刘静蕾等。 老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. .

摘要

LncRNA-XIST参与调节非小细胞肺癌（NSCLC）的进展，但其潜在机制尚不清楚。这项研究表明，与配对对照组相比，LncRNA XIST在NSCLC组织或细胞系中异常过表达。敲除LncRNA-XIST可促进NSCLC细胞凋亡并抑制细胞增殖，而这一点可通过与凋亡抑制剂Necrosulfonamide（NSA）协同处理细胞来逆转。此外，LncRNA-XIST的敲除也促进了活性氧（ROS）的产生和NLRP3炎症小体的激活。同时，ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）消除了下调的LncRNA XIST对NSCLC细胞焦下垂的影响。此外，miR-335是LncRNA-XIST的下游靶点，而过表达的LncRNA-XIST通过海绵miR-333增加了SOD2的表达水平。从机制上讲，miR-335抑制剂逆转了下调的LncRNA-XIST对活性氧水平和细胞凋亡的影响，这些作用通过协同击倒SOD2而被消除。总之，LncRNA XIST的敲除通过触发miR-335/SOD2/ROS信号通路介导的焦性细胞死亡来抑制NSCLC的进展。

关键词：LncRNA-XIST；非小细胞肺癌；SOD2；miR-335；焦下垂。

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利益冲突声明

利益冲突：作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
LncRNA-XIST表达水平与非小细胞肺癌发展的相关性。(A类)实时qPCR用于筛选非小细胞肺癌相关的LncRNA。(B类)采用实时定量PCR检测30例非小细胞肺癌患者配对临床组织中LncRNA-XIST水平。(C类,D类)根据淋巴转移比较LncRNA-XIST水平(C类)和TNM阶段。(E类)采用全癌分析方法，探讨LncRNA-XIST水平与肺腺癌患者预后的相关性。(F类)Kaplan-Meier分析用于分析我们实验中非小细胞肺癌患者的生存率。(J型)采用实时定量PCR检测HBE、A549、H1299、SK-MES-1和Calu-3细胞系中LncRNA-XIST的水平。（“NS”表示无统计学意义，“*”表示第页<0.05，代表“**”第页< 0.01).
图2
图2
LncRNA-XIST对NSCLC细胞增殖的影响。(A类)实时定量PCR检测A549细胞LncRNA-XIST水平。(B类)细胞计数法用于A549细胞计数。(C类)采用CCK-8试剂盒检测A549细胞增殖。(D类)实时qPCR检测H1299细胞中LncRNA-XIST水平。(E类)细胞计数法用于H1299细胞计数。(F类)CCK-8试剂盒用于评估H1299细胞增殖。(G公司)实时qPCR检测HBE细胞中LncRNA-XIST水平。(H（H）)细胞计数法用于HBE细胞计数。(我)CCK-8试剂盒用于评估HBE细胞增殖。(J型)Western Blot用于检测细胞周期相关蛋白（细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E2、CDK2、CDK4和CDK6），并将其归一化为β-肌动蛋白和(K（K）)由Image J软件量化。（“NS”表示无统计学意义，“*”表示第页<0.05，代表“**”第页< 0.01).
图3
图3
LncRNA-XIST对非小细胞肺癌细胞凋亡的影响。(A类)流式细胞术检测A549细胞凋亡(B类)进行了量化。(C类)A549细胞中凋亡相关蛋白（Caspase-3、Bax和Bcl-2）的表达水平，这些蛋白归一化为β-actin和(D类)由Image J软件量化。(E类)FCM用于检测H1299细胞凋亡和(F类)进行了量化。(G公司)Western Blot用于检测H1299细胞中Caspase-3的水平，这些细胞被归一化为β-actin和(H（H）)由Image J软件量化。(我,J型)流式细胞仪检测HBE细胞凋亡率。（“NS”表示无统计学意义，“*”表示第页<0.05，代表“**”第页< 0.01).
图4
图4
LncRNA-XIST对非小细胞肺癌细胞株氧化应激和凋亡的影响。MDA水平在(A类)A549电池和(C类)H1299细胞。细胞外NADPH氧化酶衍生超氧物在(B类)A549电池和(D类)H1299细胞。DHE染色用于检测(E类)A549细胞(F类)H1299细胞和(G公司)HBE细胞。(H（H）,K（K）)Western Blot用于检测凋亡相关蛋白（NLRP3、Cleaved Caspase-1和IL-1β），并将其归一化为β-actin和(我,我)由Image J软件量化。(J型,M（M）)ELSIA试剂盒用于检测A549细胞上清液中的IL-18水平。(N个,O（运行）)采用集落形成试验检测细胞增殖能力。(P（P）)CCK-8法检测A549细胞增殖。“NAC”是指N-乙酰半胱氨酸治疗。“KD”指LncRNA-XIST的击倒。“N+K”是指NAC治疗加上敲除LncRNA-XIST。（“NS”表示无统计学意义，“*”表示第页<0.05，代表“**”第页< 0.01).
图5
图5
SOD2在LncRNA-XIST调节细胞凋亡和ROS生成中的作用。(A类)采用实时定量PCR检测A549细胞中抗氧化基因的水平。(B类)实时qPCR用于检测H1299细胞中抗氧化基因的水平。(C类)文氏图显示重叠基因在A549细胞中下调，在H1299细胞中上调。Western Blot用于检测(D类)A549电池和(F类)H1299细胞，归一化为β-肌动蛋白和(E类,G公司)由Image J软件量化。(H（H）)使用STRING软件对SOD2进行共表达分析。(我,J型)DHE染色检测A549细胞活性氧水平。(K（K）)用Western Blot检测A549细胞中NLRP3的水平，并将其归一化为β-actin和(我)由Image J软件量化。(M（M）)Pearson分析分析非小细胞肺癌组织中LncRNA-XIST和SOD2 mRNA水平的相关性。（“NS”表示无统计学意义，“*”表示第页<0.05，代表“**”第页< 0.01).
图6
图6
LncRNA-XIST通过靶向miR-335调节SOD2水平。(A类)采用实时定量PCR检测非小细胞肺癌组织中miR-335的水平。(B类)在NSCLC细胞系中检测到miR-335水平。(C类)Pearson分析用于评估非小细胞肺癌组织中miR-335和LncRNA-XIST的相关性（N=15）。(D类)Pearson分析用于评估非小细胞肺癌组织（N=15）中miR-335和SOD2 mRNA水平的相关性。(E类,F类)采用全癌分析法分析肺腺癌中LncRNA-XIST、miR-335和SOD2表达水平的相关性。(G公司)miR-335与LncRNA-XIST野生型区域的假定结合位点的序列比对。(H（H）)采用双荧光素酶报告基因系统研究LncRNA-XIST与miR-335的靶向关系。(我,J型)采用实时定量PCR方法分别检测LncRNA-XIST对A549和H1299细胞miR-335的影响。(我,N个)LncRNA-XISt敲除（KD）通过靶向miR-335调节A549细胞中的SOD2水平。(M（M）,O（运行）)过表达（OE）LncRNA-XIST通过靶向miR-335调节H1299细胞中的SOD2水平。（“NS”表示无统计学意义，“*”表示第页<0.05，代表“**”第页< 0.01).
图7
图7
LncRNA-XIST通过靶向miR-335/SOD2轴对A549细胞增殖和凋亡的影响。(A类,B类)菌落形成测定和(C类)CCK-8法检测A549细胞增殖。(D类,E类)流式细胞仪检测A549细胞凋亡率。(F类,H（H）)通过DHE染色检测A549细胞中的ROS水平，并通过(G公司,我)Image J软件。（“NS”表示无统计学意义，“*”表示第页<0.05，表示为“**”第页< 0.01).
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