Targeting the TR4 nuclear receptor-mediated lncTASR/AXL signaling with tretinoin increases the sunitinib sensitivity to better suppress the RCC progression

doi:10.1038/s41388-019-0962-8

.2020年1月；39(3):530-545.

doi:10.1038/s41388-019-0962-8。 Epub 2019年9月9日。

用维甲酸靶向TR4核受体介导的lncTASR/AXL信号增加舒尼替尼敏感性，以更好地抑制RCC进展

杭州市^#^1 2, 阴阳^#², 苗河², 熊扬^1 2, 滨田美治^三 4, 福永（Tsukasa Fukunaga）^三, 张晓平⁵, 茶商场^6 7

附属公司

¹华中科技大学同济医学院联合医院泌尿科，武汉，430022。
²美国纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所放射肿瘤学。
^三早稻田大学科学与工程学院，东京，169-8555，日本。
⁴计算生物大数据开放创新实验室（CBBD-OIL），国家先进工业科学技术研究所（AIST），东京，169-8555，日本。
⁵华中科技大学同济医学院联合医院泌尿科，武汉，430022。xzhang@hust.edu.cn。
⁶美国纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所放射肿瘤学。chang@urmc.rochester.edu。
⁷中国医科大学/医院性激素研究中心和泌尿科，台湾台中，404。chang@urmc.rochester.edu。

^#贡献均等。

PMID： 31501521
预防性维修识别码： PMC6962095型
内政部： 10.1038/s41388-019-0962-8

用维甲酸靶向TR4核受体介导的lncTASR/AXL信号增加舒尼替尼敏感性，以更好地抑制RCC进展

杭州市等。癌基因. 2020年1月.

.2020年1月；39(3):530-545.

doi:10.1038/s41388-019-0962-8。 Epub 2019年9月9日。

作者

杭州市^#^1 2, 阴阳^#², 苗河², 熊扬^1 2, 滨田美治^三 4, 福永（Tsukasa Fukunaga）^三, 张小平⁵, 茶商场^6 7

附属公司

¹华中科技大学同济医学院联合医院泌尿科，武汉，430022。
²美国纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所放射肿瘤学。
^三早稻田大学科学与工程学院，东京，169-8555，日本。
⁴计算生物大数据开放创新实验室（CBBD-OIL），国家先进工业科学技术研究所（AIST），东京，169-8555，日本。
⁵华中科技大学同济医学院联合医院泌尿科，武汉，430022。xzhang@hust.edu.cn。
⁶美国纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所放射肿瘤学。chang@urmc.rochester.edu。
⁷中国医科大学/医院性激素研究中心和泌尿科，台中，404，台湾。chang@urmc.rochester.edu。

^#贡献均等。

PMID： 31501521
预防性维修识别码： PMC6962095型
内政部： 10.1038/s41388-019-0962-8

摘要

肾细胞癌是泌尿外科最致命的肿瘤之一。使用舒尼替尼提高生存率已成为转移性RCC患者的一线治疗方法。然而，临床应用中出现的舒尼替尼耐药性降低了其疗效。这里我们发现TR4核受体可能通过改变TR4/lncTASR/AXL信号改变舒尼替尼对RCC的耐药性。机制分析表明，TR4可以通过转录调节调节lncTASR（ENST00000600671.1）的表达，进而可能通过增强AXL mRNA的稳定性来增加AXL蛋白的表达，从而增加肾癌对舒尼替尼的抵抗。人类临床研究也将TR4、lncTASR和AXL的表达与RCC生存率联系起来，多个RCC细胞系的结果表明，以小分子（包括维甲酸、二甲双胍或TR4-shRNAs）为靶点，靶向这种新发现的TR4介导的信号传导，所有这些都增加了舒尼替尼的敏感性以更好地抑制RCC进展，我们使用体内小鼠模型进行的临床前研究进一步证明，维甲酸具有更好的协同作用，可以提高舒尼替布的敏感性以抑制RCC的进展。未来成功的临床试验可能有助于开发新的治疗方法，以更好地抑制RCC的进展。

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图1
低氧治疗通过调节TR4影响肾癌对舒尼替尼的敏感性。缺氧处理后，RCC细胞系OSRC-2(一)和SW839(b条)与常氧条件下相比，苏尼替尼耐药性增加。用不同浓度梯度的舒尼替尼培养细胞，24小时后收获 h处理。(**c（c）**)Western印迹（上）和定量（下）显示，与常氧条件下相比，缺氧处理后RCC细胞系中TR4的表达增加。通过在OSRC-2中引入过度表达的TR4，可以增加舒尼替尼的耐药性(d日)和SW839(**e（电子）**)单元格。通过敲低OSRC-2中的TR4，可以提高对舒尼替尼的敏感性(**（f）**)和SW839(克)单元格。数据表示为平均值 ± s.e.m.公司*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001

图2
TR4通过改变AXL的表达影响肾癌对舒尼替尼的敏感性。在TR4过度表达和敲除条件下，OSRC-2中AXL的表达随着TR4 mRNA水平的改变而改变(一)和SW839(b条)单元格。OSRC-2中蛋白质水平的Western blot（左）和定量（右）显示了类似结果(**c（c）**)和SW839(d日)单元格。**e（电子）**JASPAR预测的TR4绑定配置文件映射。**（f）**推测AXL与TR4反应元件（TR4RE）结合的潜在启动子结构。克ChIP分析显示，在正常氧、缺氧和OSRC-2细胞中TR4过度表达的条件下，TR4RE与推测的AXL启动子结构的结合能力。在一和b条，数据表示为平均值 ± s.e.m.公司*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

图3
TR4可能通过改变lncTASR改变AXL表达。一潜在lncRNA的生物信息学分析，这些lncRNA与RCC舒尼替尼耐药相关，并预测了与AXL mRNA的结合位点。TR4过度表达后(b条)并在OSRC-2细胞中被击倒(**c（c）**)在RNA水平上，候选lncRNA AC010300.1-201（ENST00000600671.1，标记为lncRNA7）的表达随着TR4的变化而变化。d日RIP分析确定候选lncRNAs EMX2OS-204（ENST00000440007.5，标记为lncRNA2）和EMX2OS-20 6（ENST0000551288.5，标记成lncRNA5），它们可以与TR4相互作用。这两个lncRNAs是EMX2OS转录本的不同剪接变异体，高度重叠，因此它们被结合并标记为lncRNA2/5。**e（电子）**敲除lncRNA7和lncRNA2/5后，AXL在mRNA水平上的表达降低。敲低lncRNA7可以提高对Sunitnib的敏感性(**（f）**)和lncRNA2/5(克)在OSRC-2细胞中。我们命名为lncRNA7 lncTASR（lncRNA ofT型R4级/A类与舒尼替尼耐药相关的XL信号）和小时显示了预测的函数（1 kb）结构域（2），其全长（1）（5 kb）形式和构建的突变体（3）形式的功能结构域。我只有在OSRC-2细胞中引入过度表达的全长lncTASR，才能增加对sunitnib的耐药性。j个Western blot（左）和量化（右）显示了在引入不同lncTASR结构的不同组合时AXL的表达。k个TR4引起的AXL表达的改变可以通过改变lncTASR来逆转。我,米受TR4影响的RCC对舒尼替尼敏感性的改变可以被lncTASR逆转。除a和h外，所有数据均表示为平均值 ± s.e.m.公司*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

图4
TR4/lncTASR/AXL轴的机制。一推测lncTASR与TR4反应元件（TR4RE）结合的潜在启动子结构。b条ChIP分析显示TR4RE与推测的lncTASR启动子结构的结合能力。**c（c）**克隆1.5的示意图 kb lncTASR启动子转入pGL3碱性荧光素酶报告载体（pGL3-Wt）。通过将TR4RE的一部分突变为EcoRI切割位点（-GAATTC-），对TR4RE进行定点突变。d日将OSCR-2细胞与野生型或突变型lncTASR启动子PGL3-Luciferase构建物共转染，并在有/无oeTR4的情况下，应用荧光素酶分析检测荧光素酶活性。**e（电子）**RNA下拉实验表明，lncTASR能与AXL mRNA发生物理结合。设计了一种诱饵，可以下拉AXL的mRNA，并在下拉复合物中检测到lncTARR的数量。**（f）**改变TR4和lncTASR后AXL mRNA的稳定性。对于d日–**（f）**，数据表示为平均值 ± s.e.m.公司*第页 < 0.05, **第页 < 0.01纳秒 = 与对照组相比不显著

图5
临床数据支持TR4/lncTASR/AXL轴对患者生存至关重要。一TCGA的临床数据(n个 = 522）显示了总生存率与TR4表达之间的关系。b条OncoLnc的临床数据(n个 = 522）显示总生存率与lncTASR表达之间的关系。**c（c）**TCGA的临床数据显示了总生存率与AXL表达之间的关系。d日TCGA数据库的数据分析显示TR4和AXL的相关性。对于一–**c（c）**，数据表示为平均值 ± s.e.m.公司。

图6
用维甲酸靶向TR4/lncTASR/AXL信号传导可以增加舒尼替尼的敏感性，从而更好地抑制RCC的进展。一单独的维甲酸对肾细胞癌细胞没有毒性。b条维甲酸与小剂量舒尼替尼合用可提高肾细胞癌对舒尼替妮的敏感性。**c（c）**事实上，维甲酸与舒尼替尼联合治疗肾癌细胞时具有协同作用。d日Western blotting（左）和量化（右）显示，经维甲酸处理后，TR4和AXL的表达均降低。**e（电子）**维甲酸可以逆转由TR4过度表达引起的RCC细胞对舒尼替尼的耐药性。**（f）**含有/不含维甲酸和含有/不含有TR4-shRNA的苏尼替尼中OSRC-2细胞的存活率。克DID（difference in differency）分析表明，TR4敲除的OSRC-2细胞与未敲除TR4的OSRC2细胞相比，在添加/不添加维甲酸的情况下，对舒尼替尼的耐药性差异较小。小时维甲酸可降低具有pLKO载体的OSRC-2细胞中TR4和AXL蛋白的表达，但不降低TR4敲低的OSRC2细胞中的TR4和AX蛋白的表达。数据以平均值表示 ± s.e.m.公司**第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，ns不显著

图7
异种移植小鼠模型中RCC对舒尼替尼耐药的TR4/lncTASR/AXL信号。一IVIS成像用于测定代表性小鼠随时间的肿瘤发光值。b条不同组肿瘤的代表性图像。**c（c）**治疗28天后（DMSO、舒尼替尼20 mg/kg/q.d.，或维甲酸25 mg/kg/q.d，或两者兼而有之），处死小鼠，用同一小鼠左肾肿瘤重量减去右正常肾重量计算肿瘤重量。d日腹腔和胸腔转移瘤的代表性照片和生物发光图像。**e（电子）**四组小鼠的总转移灶(**（f）**)并对各组小鼠的转移率进行量化。克每组随机抽取三个肿瘤标本，进行组织裂解，然后用qRT-PCR检测TR4、lncTASR和AXL水平。(小时)IHC染色（上部）和定量（下部），以确定四组中TR4的水平。对于c和e–h，数据表示为平均值 ± s.e.m.公司*第页 < 0.05，**p < 与对照组相比为0.01

图8
TR4/lncTASR/AXL轴在RCC对舒尼替尼耐药中的机制和维甲酸的调节作用。舒尼替尼治疗抑制肾细胞癌组织中的血管生成，导致肾细胞癌细胞周围出现缺氧状态。①缺氧条件下，TR4表达增加。②细胞核中TR4增加作为转录因子发挥作用。③在TR4的调节下，lncTASR的表达增加。④lncTASR的增加可以稳定AXL mRNA。⑤翻译增加的稳定AXL mRNA。⑥膜上AXL的增加刺激了替代途径，以增加RCC对舒尼替尼的抵抗力。⑦维A酸可能与TR4结合并降解，从而阻断TR4下游，从而逆转阻力

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1. Coppin C、Kollmannsberger C、Le L、Porzsolt F、Wilt TJ。晚期肾细胞癌（RCC）的靶向治疗：对已发表随机试验的Cochrane系统综述。北京大学国际2011；108:1556–63.-公共医学
1. Rini BI，Atkins MB。肾细胞癌对靶向治疗的耐药性。柳叶刀Oncol。2009;10:992–1000.-公共医学
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