NCAM1/FGF module serves as a putative pleuropulmonary blastoma therapeutic target

doi:10.1038/s41389-019-0156-9

.2019年9月2日；8(9):48.

doi:10.1038/s41389-019-0156-9。

NCAM1/FGF模块被认为是胸膜肺母细胞瘤的治疗靶点

附属公司

¹儿童干细胞研究所，Safra儿童医院，Sheba医疗中心，5262000，Ramat-Gan，以色列。
²以色列特拉维夫市特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801。
^三以色列Ramat Gan Sheba医疗中心Safra儿童医院儿科血液肿瘤研究实验室，5262000。
⁴2013年Pinchas Borenstein Talpiot医生医疗领导计划，以色列拉马特甘省Tel Hashomer Sheba医疗中心，邮编：5262000。
⁵Maurice and Gabriela Goldschleger眼科研究所，Sheba医疗中心，5262000，Ramat-Gan，以色列。
⁶以色列拉马特甘Sheba医疗中心癌症研究中心和沃尔转化医学研究所，邮编：5262000。
⁷以色列Ramat-Gan Sheba医疗中心病理科，5262000。
⁸儿童干细胞研究所，Safra儿童医院，Sheba医疗中心，5262000，Ramat-Gan，以色列。Binyamin.dekel@sheba.health.gov.il。
⁹以色列特拉维夫市特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801。Binyamin.dekel@sheba.health.gov.il。
¹⁰以色列Ramat-Gan Sheba医疗中心Safra儿童医院儿科肾脏科，邮编：5262000。Binyamin.dekel@sheba.health.gov.il。

PMID： 31477684
预防性维修识别码：项目经理C6718423
内政部： 10.1038/s41389-019-0156-9

NCAM1/FGF模块被认为是胸膜肺母细胞瘤的治疗靶点

雷切尔·舒克伦等。肿瘤发生. 2019.

.2019年9月2日；8(9):48.

doi:10.1038/s41389-019-0156-9。

附属公司

¹儿童干细胞研究所，Safra儿童医院，Sheba医疗中心，5262000，Ramat-Gan，以色列。
²以色列特拉维夫市特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801。
^三以色列Ramat-Gan Sheba医疗中心Safra儿童医院儿童血液肿瘤研究实验室，邮编：5262000。
⁴2013年Pinchas Borenstein Talpiot医生医疗领导计划，以色列拉马特甘省Tel Hashomer Sheba医疗中心，邮编：5262000。
⁵Maurice and Gabriela Goldschleger眼科研究所，Sheba医疗中心，5262000，Ramat-Gan，以色列。
⁶以色列拉马特甘Sheba医疗中心癌症研究中心和沃尔转化医学研究所，邮编：5262000。
⁷以色列Ramat-Gan Sheba医疗中心病理科，5262000。
⁸儿童干细胞研究所，Safra儿童医院，Sheba医疗中心，5262000，Ramat-Gan，以色列。Binyamin.dekel@sheba.health.gov.il。
⁹以色列特拉维夫市特拉维夫大学萨克勒医学院，6997801。Binyamin.deckel@seba.health.gov.il。
¹⁰以色列Ramat-Gan Sheba医疗中心Safra儿童医院儿科肾脏科，邮编：5262000。Binyamin.dekel@sheba.health.gov.il。

PMID： 31477684
预防性维修识别码：项目经理C6718423
内政部： 10.1038/s41389-019-0156-9

摘要

胸膜肺母细胞瘤（PPB）是一种罕见的小儿肺肿瘤，它重演了早期胚胎肺的发育途径。随着肺发育与高度调节的间质-上皮相互作用的进行，PPB中的DICER1突变产生了一个错误的肺分化程序，由此产生的双相肿瘤由原始上皮和间质间质基质与早期祖细胞母细胞构成。由于难以培养PPB细胞，特别是祖细胞母细胞瘤细胞，阻碍了对PPB进展的解读。这里，我们表明，与体外培养相比，在NOD-SCID小鼠中建立PPB患者衍生异种移植物（PDX）选择高增殖祖细胞母细胞瘤，该母细胞瘤过度表达肺发育的关键调节因子和多个印迹基因。通过基因分析对这些干样肿瘤进行序列分析，以显示与神经细胞粘附分子1（NCAM1）一起激活的FGF模块。以祖细胞母细胞瘤为靶点，并使用抗NCAM1免疫偶联物（Lorvotuzumab mertansine）抑制肿瘤生长和进展，为PPB治疗提供了新的范例。总之，我们的新型体内PPB异种移植物模型使我们能够富集高增殖的干细胞样细胞，并将FGFR和NCAM1确定为两个关键因子，可以作为这一认识不足且具有侵袭性疾病的治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

**图1。PPB的长期繁殖与肿瘤侵袭性增加有关。**
一PPB-PDX模型的生成（方案）：人类PPB-Xn在NOD/SCID小鼠中的连续繁殖导致肿瘤植入时间缩短，CSC种群沿连续传代的进展和富集*第页 = 0.02 **第页 = 0.009. 另见表1和表2。b条沿着传代的PPB H&E组织染色显示了晚期传代PDX中的形态学差异，包括获得具有多个有丝分裂的超细胞原始芽样细胞形态（黑色箭头表示有丝分裂），并失去囊性和纺锤形细胞外观（顶图）。KI67 IHC染色显示高肿瘤传代的增殖能力增加（P4为30-40%，P8为40-50%，P12为55-60%）。Ki-67染色的定量是通过计算来自肿瘤不同区域的五个高功率场中阳性细胞的百分比来进行的（下图）；比例尺；100 μm（顶部和底部面板），50 μm（中间面板）

**图2。全球基因特征揭示了与肿瘤侵袭性有关的假定生物标志物。**
一微阵列基因表达分析比较不同样本：1。初级PPB（PT）；2.早期PPB PDX（第4-P4段）；3.中间PPB PDX（通道8-P8）；4.后期PPB PDX（第12-P12段）；5.成人肺（AL）；6.胎儿肺（FL）显示PT及其衍生Xn样本与成人和胎儿正常肺组织的相似性。b条基因热图揭示了增殖基因在随后的传代中的高表达（例如。，*KI-67、CDK1*、和*E2F2型*)自我更新基因的上调（例如。，*BMI1，TOP2A*、和*EZH2型*)和侵入性基因特征（例如。，*SPARC、CXCR4*、和*跨国公司*)在后期的PDX中。**c（c）**Ingenuity®综合通路和网络分析表明，FGF信号通路是晚期侵袭性PDX通路中最上调的通路之一，其中最下调的通路是细胞周期检查点调节、PTEN和P53通路。d日基因热图显示激活FGF信号通路和FGF通路靶基因的基因上调（例如。，*FGF5、FGF7、FGF10、BIRC5*、和*英国皇家空军1号*)以及下调FGF信号通路的基因的低表达（例如。，*CFLAR、SPRY1、ACSL1*、和*DUSP6型*)晚期PDX与早期PDX的比较

**图3。NCAM1是PPB关键调节分子。**
一qRT-PCR分析显示NCAM1在原发性PPB肿瘤中高表达(n个 = 3）与健康成人肺对照样本的比较(n个 = 3）（顶部）和后期段落。(n个 = 3）与原发肿瘤相比（底部）*第页 < 0.01; 曼·惠特尼U型测试。b条FACS分析显示，在早期传代PDX细胞（P2）中，只有20%的细胞是NCAM1⁺相比之下，76%的细胞处于传代晚期（P10）。**c（c）**IHC染色显示NCAM1沿传代表达增加；比例尺，100 微米。d日qRT-PCR分析揭示了几个自我更新基因的高基因表达（例如。，*BMI1、EZH2*,*华侨城4号*和*KLF4型*)在NCAM1中⁺细胞；在qRT-PCR分析中，原代肿瘤细胞的值被用于正常化（因此 = 1）并相应计算所有其他值。结果显示为平均值 ± 三个分离实验的S.E.M*第页 < 0.05, **第页 < 0.01.e（电子）IHC染色显示NCAM1在四种不同PPB原发肿瘤中的表达；NCAM1阳性表达估计为原发肿瘤细胞的10%（肿瘤1和2）、20%（肿瘤3）和30%（肿瘤4）。比例尺，100 微米

**图4。NCAM1作为PPB治疗靶点的功能验证。**
一在PPB-PDX细胞上用人源化抗NCAM1抗体细胞毒性药物缀合物治疗5天后，我们观察到细胞形态的变化。与未经处理的细胞相比，经抗-NCAM1处理的细胞体积更大，数量更少，细胞碎片更多。b条处理后的qRT-PCR分析(n个 = 3）和未经治疗(n个 = 3）肿瘤细胞显示了NCAM1表达的显著下调（top），以及一些自我更新基因的下调（例如。，*华侨城LIN28A*、和*KLF4型*)（底部）在抗NCAM1处理的细胞中；对于qRT-PCR分析，使用未处理细胞的值进行标准化（因此 = 1）并相应计算所有其他值。结果以平均值表示 ± 三个独立实验的S.E.M*第页 < 0.01.c（c）,d日形成PPB PDX并随机分为两组，第一组(N个 = 4）用360剂量的huN901-DM1治疗 µg/Kg，而第二组(N个 = 5）以生理盐水作为对照。小鼠在第0天、第3天、第7天和第11天每周静脉注射两次，持续两周，并观察17天。在抗-NCAM1治疗组中，治疗期间测量的两个外部肿瘤体积(**c（c）**)和牺牲动物后测量的肿瘤体积(d日)与对照组肿瘤体积相比显著降低；第页 < 0.05，曼·惠特尼U型测试。**e（电子）**肿瘤切除后的肿瘤重量测量结果表明，与对照组相比，抗-NCAM1治疗组的肿瘤重量显著降低*第页 < 0.05，曼·惠特尼U型测试

**图5。未经处理的PPB肿瘤样本（左面板）与经抗NCAM抗体处理的PPB肿瘤样本（右面板）的IHC特征。**
PPB H&E组织染色显示治疗后大面积坏死（顶面板）；裂解caspase-3的免疫组织化学染色显示治疗肿瘤样本中的染色增强（黑色箭头表示caspase-2高表达细胞），（中图）；FGF5和FGF7 IHC染色显示，在抗NCAM治疗的肿瘤样本中，这些关键的FGF通路分子下调（底部2个面板）；比例尺；200 微米

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[10] 舒尔茨-克里斯-安（Schultz Kris Ann）、杨建东（Yang Jiandong）、多罗斯-莱斯利（Doros Leslie）、威廉姆斯-格雷琴（Williams Gretchen M.）、哈里斯-安妮（Harris Anne）、斯图尔特-道格拉斯（Stewart Douglas R.）、梅辛格-约夫（Messin。DICER1-胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征。病理病例回顾。2014;19(2):90–100. doi:10.1097/PCR.00000000000027。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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