A Mechanism for Statin-Induced Susceptibility to Myopathy

doi:10.1016/j.jacbts.2019.03.012

.2019年8月26日；4(4):509-523.

doi:10.1016/j.jacbts.2019.03.012。 eCollection 2019年8月。

他汀类药物对肌病敏感性的机制

附属公司

¹英国利兹大学生物科学学院生物医学学院。
²瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所生理学和药理学系。
^三VetAgro Sup，APCSe，里昂大学，Marcy l'Etoile，法国。
⁴英国利兹大学圣詹姆斯利兹医学研究所。
⁵英国曼彻斯特大学机械、航空航天和土木工程学院。
⁶札幌医科大学健康科学研究生院，日本札幌中央区。

PMID： 31468006
预防性维修识别码： PMC6712048型
内政部： 2016年10月10日/j.jacbts.2019.03.012

他汀类药物对肌病敏感性的机制

萨宾·洛托等。 JACC基础翻译科学. 2019.

.2019年8月26日；4(4):509-523.

doi:10.1016/j.jacbts.2019.03.012。 eCollection 2019年8月。

附属公司

¹英国利兹大学生物科学学院生物医学科学学院。
²瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所生理学和药理学系。
^三VetAgro Sup，APCSe，里昂大学，Marcy l'Etoile，法国。
⁴英国利兹大学圣詹姆斯利兹医学研究所。
⁵英国曼彻斯特大学机械、航空航天和土木工程学院。
⁶札幌医科大学健康科学研究生院，日本札幌中央区。

PMID： 31468006
预防性维修识别码： PMC6712048型
内政部： 2016年10月10日/j.jacbts.2019.03.012

摘要

本研究旨在确定他汀类药物诱导的肌病的机制，解释其对骨骼肌的患病率和选择性，并了解其与适度运动的相互作用。他汀类药物相关的不良肌肉症状降低了对他汀类治疗的依从性；这限制了他汀类药物降低心血管风险的有效性。他汀类药物治疗和运动之间的相互作用进一步加剧了这一问题。这项研究检查了服用他汀类药物的个体和服用他汀药物4周的大鼠的肌肉。在骨骼肌中，他汀类药物治疗导致稳定蛋白FK506结合蛋白（FKBP12）与肌浆网钙（Ca）分离²⁺)释放通道，ryanodine受体1，与促凋亡信号和活性氮/活性氧（RNS/ROS）依赖性自发SR-Ca相关²⁺释放事件（Ca²⁺火花）。他汀类药物治疗对钙无影响²⁺心肌细胞火花频率。尽管他汀类药物对骨骼肌有潜在的有害影响，但对肌力产生或SR-Ca没有影响²⁺电刺激肌肉纤维释放。与对照组大鼠相比，他汀类药物治疗组的大鼠能够跑得更远；这项运动使FKBP12与ryanodine受体1结合正常化，阻止钙的增加²⁺火花和促凋亡信号。他汀类药物介导的RNS/ROS依赖性SR-Ca失稳²⁺处理有可能引发易感人群的骨骼（而非心脏）肌病。重要的是，虽然运动会增加RNS/ROS，但不会对骨骼肌产生有害的他汀类药物效应。事实上，我们的结果表明，适度运动可能对服用他汀类药物的人有益。

关键词：Ca2+、钙；指短屈肌；FKBP12、FK506结合蛋白（钙稳定蛋白）；GAS，腓肠肌；HADHA、羟酰辅酶A脱氢酶/3-酮酰基辅酶A硫醇化酶/烯醇辅酶A水合酶；HMG-CoA，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A；L-NAME，N（ω）-硝基-L-精氨酸甲酯；一氧化氮合酶；PGC1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同激活剂1α；RNS，活性氮物种；活性氧；RyR，ryanodine受体；超氧化物歧化酶；SR，肌浆网；末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记；钙渗漏；运动；肌病；ryanodine受体；他汀类药物。

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数字

图1
FKBP12与RyR1的分离和他汀类药物治疗的人和大鼠骨骼肌中的促凋亡信号**（A）**人类和**（B）**大鼠肌肉。所有数值均标准化为对照组的平均值。各组间RyR1或FKBP12的总表达无差异（p>0.05）。数据来自11/11（FKBP）和13/13（CaM）服用他汀类药物的患者（S）以及年龄和性别匹配的对照组（C）；n=10-11只大鼠。**（C）**来自相同凝胶的代表性印迹和来自人类肌肉的平均数据显示前caspase 3（pro-cas3；35 kDa）和裂解caspase 2（cas3；17 kDa。来自13/13名患者的数据。**（D）**pro-cas3、裂解cas3和**（E）**大鼠肌肉中末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记（TUNEL）阳性细胞核的比例（%）。Cas3表达标准化为对照组的平均值。5到7只动物的数据。所有数据均为平均值+SEM。**（A）***p=0.0127（成对学生的t吨-测试）。**（B）****p=0.0023（学生的t吨-测试）。**（C）***p=0.0425（Wilcoxon符号秩检验）。**（D）***p=0.0158（学生的t吨-测试）****p<0.0001（学生的t吨-测试）。GADPH=甘油醛-3-磷酸脱氢酶。

图2
他汀类药物治疗引起SR-Ca²⁺骨骼漏，但心肌细胞漏，典型共焦线扫描（F/F₀)具有相关的线型和平均数据**（A至C）**完整的趾短屈肌（FDB）纤维和**（D到F）**心肌细胞；n=11/10（FDB）和5/5（心肌细胞）大鼠（对照组/他汀类药物治疗组），细胞数量如图所示。数据为平均值+SEM，并使用Mann-Whitney秩检验进行比较。**（C）******p<0.0001*p=0.0307**p=0.0029（质量）**p=0.0091（泄漏）。**（F）****p=0.0024。钙²⁺=钙；FWHM=最大一半时的全宽；SR=肌浆网。

图3
一氧化氮合酶和活性氧物种促进SR-Ca²⁺用他汀类药物治疗泄漏**（A）**显示N（ω）-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）（1 mM）对FDB纤维中DAF-2荧光影响的代表性痕量和平均数据。在每个细胞内，从整个示踪中减去L-NAME之前记录的DAF-2荧光增加率；n=7/8只对照/他汀类药物治疗大鼠的动物，细胞数量如图所示。**（B）**同一凝胶的代表性印迹和大鼠腓肠肌的平均数据（9至11只动物）。钙²⁺存在以下情况时完整FDB光纤中的火花频率和持续时间**（C）**L名称（1 mM），**（D）**锰（III）四（1-甲基-4-吡啶基）卟啉（MnTMPyP）（0.1 mM），以及**（E）**（2-（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基-4-基氨基）-2-氧乙基）三苯基氯化鏻（mitoTEMPO）（25μM）；n=3只动物，图上显示的细胞数。**（F）**线粒体钙的影响²⁺单转运蛋白抑制剂Ru360（20μM，15分钟）在Ca增加的完整FDB纤维中的作用²⁺火花频率和持续时间。来自7只动物的数据（图中显示的细胞数量）。所有数据均为平均值+SEM，并使用Mann-Whitney秩检验进行比较。**（A）***p=0.034。**（B）****p=0.0042（内皮型一氧化氮合酶[eNOS]），**p=0.0073（小窝蛋白1[Cav1]）；其他缩写如图1和图2中所示。

图4
他汀类药物治疗对基底肌和破伤风[Ca的影响²⁺]_我和部队生产代表²⁺]_我瞬态**（A）**30赫兹和**（C）**100 Hz，以及**（E）**FDB光纤中10至150 Hz的平均数据，用350 ms的脉冲序列以1分钟的间隔刺激。相应的代表力记录**（B）**30赫兹和**（D）**100 Hz，以及**（F）**10至150Hz的平均数据。来自5/6只动物的n=13/11纤维，用于对照组/他汀类药物治疗组动物。数据为平均值±SEM，并与双向重复测量方差分析进行比较。**（F）***p=0.020（15赫兹）；p=0.003（20赫兹）；p=0.005（30赫兹）；p=0.042（40 Hz）与对照组相比。缩写如图2所示。

图5
他汀类药物治疗增加体力活动从黑暗周期（活动期）运行车轮数据。在开始他汀类药物治疗前（第0天），大鼠在轮子上适应环境4天。**（A）**研究期间每天的跑步距离。**（B到D）**对28天治疗期的活动进行详细分析。Bouts（连续活动期）定义为连续2分钟以上的活动。脉冲速度表示车轮每四分之一转（脉冲）的平均速度。数据为平均值±SEM（每组6只动物）。**（A）**####他汀类药物疗效p<0.0001（双向方差分析）。**（B）***p=0.0148与对照(t吨-测试）。

图6
运动逆转他汀类药物对RyR复合物、细胞凋亡和SR-Ca的影响²⁺泄漏**（A）**代表性斑点和**（B）**运动动物腓肠肌RyR免疫沉淀物中FKBP12和CaM的平均数据。数据标准化为RyR，标准化为对照运动组（n=6只动物）的平均值。C=对照，S=他汀类。**（C）**代表性斑点和**（D）**运动动物腓肠肌匀浆中pro-cas3和cleavedcas3表达的平均数据。将数据标准化为GAPDH，并标准化为对照运动组（n=6只动物）的平均值。**（E）**每组6只运动动物的完整FDB纤维中火花频率、持续时间和火花介导的泄漏的平均数据，图中显示的细胞数。数据为平均值+SEM，并使用**（B）**学生的t吨-测试和**（D到G）**曼·希特尼*p=0.0197**p=0.0061。缩写如图1、2和3所示。

图7
他汀类药物不能限制久坐或运动大鼠的线粒体生物发生**（A）**代表性斑点和**（B和C）**大鼠腓肠肌匀浆的平均数据显示过氧化物酶体增殖物激活受体γco激活物1α（PGC1α）和羟酰基辅酶A脱氢酶/3-酮酰基辅酸硫酶/烯醇辅酶A水合酶（HADHA）的表达。平均数据归一化为GAPDH。数据为6至11只动物的平均值+扫描电镜。**（B）****p=0.0034与久坐对照动物相比##如图所示，各组间p=0.0034。**（C）******p<0.0001与久坐对照动物相比##p=0.0025###如图所示，各组间p=0.0001（采用Tukey检验进行双向方差分析，用于事后分析）。缩写如图1所示。

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