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.2019年8月5日；15（8）：e1008280。
doi:10.1371/journal.pgen.1008280。 eCollection 2019年8月。

PAX5是淋巴白血病靶向功能转录因子网络的一部分

冈山和贵 1, 托拜厄斯·斯特里德 1 2, 雅各布·库鲁维拉 1 2, 拉杰什·索马桑达拉姆 1, 苏珊娜·克里斯托瓦尔 1, 艾玛·史密斯 2, 马哈德斯·普拉萨德 1, 托阿斯·菲奥雷托斯 三, 亨利克·利勒杰布恩 三, 沙米特·索内吉 2 三, 斯特凡·朗 2, 乔纳斯·昂格巴克 2 4, 米凯尔·西格瓦德森 1 2 4
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PAX5是淋巴白血病靶向功能转录因子网络的一部分

冈山和贵等。 公共科学图书馆-基因. .

摘要

人类B系白血病中最常见的突变蛋白之一是转录因子PAX5。这些突变通常导致转录因子功能的部分而非完全丧失。虽然PAX5的功能剂量与人类恶性肿瘤有明确的联系，但有限的证据表明PAX5杂合子缺失对B细胞祖细胞的发育和功能有显著影响。一种可能的解释来自PAX5突变的B-ALL通常显示复杂的核型和额外的突变。因此，PAX5可能是B-ALL靶向的更大转录因子网络的一个组成部分。为了研究与PAX5相关的功能网络，我们使用BioID技术在活细胞中分离与该转录因子相关的蛋白质。这确定了239个蛋白质，其中有几个在人类B-ALL中发现突变。最显著的是，我们在相互作用伙伴中发现了共同突变的IKZF1和RUNX1，它们参与ETV6-AML1融合蛋白的形成。ChIP和PLAC-seq分析支持了这样的观点，即这些因素在人类B-ALL细胞中共享多个靶基因。小鼠模型和原发性人类白血病的基因表达分析表明，PAX5功能的降低增加了致癌形式IKZF1或ETV6-AML调节基因表达的能力。我们的数据表明，PAX5属于一个调节网络，经常被B-ALL的多重突变所靶向，从而揭示了白血病细胞中的分子相互作用。

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数字

图1
图1。PAX5是DNA结合蛋白和转录共同调节器的复杂调节网络的一部分。
面板（A）显示BioID鉴定PXI的基本原理示意图，以及用于解析小鼠Pre-B细胞中PAX5相互作用体的融合蛋白（PAX5-BIRA*和SV40NLS-BIRA*）。(B类)Cytoscape（3.6.1版）根据使用Trans-Proteomic Pipeline（TPP）软件和SAINT Express v.3.3分析的BioID数据生成PAX5的蛋白质相互作用图。贝叶斯FDR为0.02（对应于SAINT得分约0.80），作为确定高置信交互作用者的临界值。节点的红色表示一种被定义为参与转录调控的蛋白质。该分析基于3个生物和2个技术复制，BIRA*与NLS结合，每个猎物的光谱计数最高为2。(C类)数据来自从头开始基序富集分析（mm10-大小200）用于小鼠230238 Pre-B细胞中的PAX5位点。T/BG%表示因基序/基序背景频率而富集的目标频率。指出了与丰富基序相关的已识别PXI。
图2
图2。PAX5 PXI在人类白血病中经常与PAX5结合发生突变。
（A） 饼图显示了桑格研究所癌症体细胞突变目录网站公共癌症数据库COSMIC（癌症基因感官V76）中发现突变的PAX5 PXI的分数（239个条目的列表）(http://cancer.sanger.ac.uk/combia)(14). 左图显示了血液系统和淋巴系统恶性肿瘤中所有报告突变（共449个基因）的突变PXI的频率，而右图显示了在相同恶性肿瘤中发现的突变PAX5 PXI的比例。面板中的图表(B类)显示的编号PAX5型和数据库中确定的血液恶性肿瘤中的PAX5 PXI突变。面板(C类)展示了一个pie-chart，展示了携带肿瘤的临床分类PAX5型面板中的突变(D类)显示了一个热图，显示了91个独特的突变光谱PAX5型Cosmic数据库中的突变血液和淋巴肿瘤携带了报告的共同突变。红点表示突变基因编码PAX5 PXI。
图3
图3。PAX5是前B细胞中转录因子网络的协调器。
面板（A）显示基于PAX5、IKZF1和RUNX1 ChIP-seq分析的ChIP-seq峰值的维恩图，使用230–238 Pre-B细胞系。使用HOMER平台调用峰值(findPeaks-风格因素)并对结果文件进行筛选，以确定峰值≥15个标准化标签。重叠峰使用合并峰值HOMER中的命令。（B-C）显示重叠PAX5和IKZF1或RUNX1结合位点的热图，如ChIP-seq分析所定义在体外扩大重量Pro-B细胞。使用HOMER识别峰值(findPeaks-风格因素)并过滤≥15（PAX5，RUNX1）或≥10（IKZF1）标准化标签。使用合并峰值HOMER中的命令。ChIP-seq和ATAC-seq（GSE92434）（43）信号在热图中可视化，数据来自初级在体外扩大重量或帕克斯5-/-小鼠Pre-B细胞如图所示。利用平均连锁非中心相关在聚类3中对热图进行聚类。(D类)显示主要RNA-seq实验结果的维恩图在体外扩展FL-重量和帕克斯5+/-用编码IKZF1显性阴性形式（IKZF1-dn）、ETV6-RUNX1或控制载体（pMIG）的逆转录病毒转导的前B细胞。如材料和方法所述，使用HOMER鉴定差异表达基因（FDR≤0.05，foldchange≥2）。(E类)显示ETV6-RUNX1或IKZF1dn中差异表达基因与MIGR1转导基因的比例的饼图帕克斯+/-可以定义为转录因子直接靶基因的细胞。目标基因的定义基于IKZF1和RUNX1峰文件的邻近注释，并与来自230–238 Pre-B细胞的PAX5峰合并，以确定IKZF1/PAX5或RUNX1/PAX5共结合基因。
图4
图4。PAX5是人类白血病细胞中的转录网络关键调节因子。
面板（A）)显示基于针对人类PreB-ALL细胞系NALM6中PAX5、EBF1、RUNX1和IKZF1的ChIP-seq实验的4部分维恩图。重叠的ChIP-seq峰用合并峰值霍默的命令。(B类)H3K4me3和H3K27ac锚定PLAC-seq相互作用的可视化PAX5型NALM6 B-ALL细胞中的基因。通过ChIP-seq测定EBF1、PAX5、RUNX1和IKZF1以及H3K4me3和H3K27ac染色质标记的结合。使用ATAC-seq测定染色质可及性。使用WashU基因组浏览器显示数据。(C类)基于NALM6 H3K4me3锚定PLAC-seq的弦图，显示TSS和远端元件之间的相互作用。图中显示了PAX5-EBF1-RUNX1-IKZF1基因网络锚定的远端到TSS（转录起始位点）。在一个或两个锚定点（有关详细信息，请参阅方法）中，筛选染色质环以确定重叠的PAX5、EBF1、RUNX1或IKZF1 ChIP-seq峰，限制条件是一个锚定点必须位于距TSS 2.5kb以内，另一个锚点必须位于距TS 2.5kb以上（远端结合）。弦图是用绕圈子R包装。
图5
图5。B系转录调节因子的突变会影响其靶基因在人类白血病中的表达。
该图显示了264份B-ALL样本和13份正常HSC（CD34）样本队列中差异表达分析的图表-)或所示的B细胞祖细胞（Pro-B、Pre-B或Immature B）群体。PAX5、RUNX1和/或IKZF1靶基因使用ChIP和PLAC测序在人类B-ALL细胞系NALM6中定义（有关详细信息，请参阅方法）。方框图描述了每个样本类别的平均log2 RPKM基因表达，由突变和未突变样本之间的差异基因定义（A-C）; (A）PAX5结合基因在PAX5型突变与未突变白血病细胞，（B）RUNX1结合基因运行NX1突变与未突变或(C）IKZF1结合基因IKZF1公司突变与未突变的B-ALL。面板（D、E）显示共同结合基因的箱线图(D）PAX5-RUNX1或(E类)PAX5-IKZF1差异表达于PAX5型仅突变的肿瘤细胞与双重突变的肿瘤细胞。n=突变和未突变样本（A-C）或双突变和PAX5单突变样本（D，E）之间的差异基因数量。曼·希特尼U型-显示了测试p值。
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出版物类型

赠款和资金

这项工作得到了瑞典癌症协会、瑞典儿童癌症基金会、瑞典研究委员会的资助，包括对干疗法和生物护理、克努特和爱丽丝·沃伦伯格基金会的项目资助，亨利·霍尔伯格和隆德以及林雪平大学的捐赠。狮子队（对TS）和KO获得了日本科学促进会（JSPS）的津贴赞助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。