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.2019年10月:114:179-188。
doi:10.1016/j.molimm.2019.07.011。 Epub 2019年7月31日。

新型甲基转移酶SETD4通过组蛋白3处赖氨酸4甲基化调节TLR激动剂诱导的细胞因子表达

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新型甲基转移酶SETD4通过组蛋白3处赖氨酸4甲基化调节TLR激动剂诱导的细胞因子表达

钟玉云等。 分子免疫. 2019年10月.

摘要

炎症细胞因子的产生与病原相关分子模式(PAMP)触发的Toll样受体(TLR)激活、细胞内信号转导途径(如MAPK和NF-κB)以及组蛋白修饰密切相关。组蛋白甲基化是组蛋白修饰的一种类型,主要由一类含有高度保守的SET结构域的SET家族蛋白完成。在本研究中,我们发现SET域包含蛋白4(SETD4)调节炎症细胞因子以响应TLR激动剂。LPS刺激导致SETD4表达增强,而LPS刺激的RAW264.7细胞释放的IL-6和TNF-α增加通过使用RNA干扰的SETD4的耗竭而减弱。该结果在从SETD4缺陷小鼠中分离的BMDMs和pMφ中得到了进一步证实,其中SETD4-/-与SETD4相比,LPS、BLP或Poly(I:C)处理的巨噬细胞显示IL-6和TNF-αmRNA和蛋白水平下调+/+巨噬细胞。此外,SETD4中所有NF-κB依赖基因(包括IL-1β、IL-10、NFKBA、DUSP1、CCL2、CCL5和CXCL10)的mRNA水平-/-巨噬细胞显著减少。为了进一步阐明SETD4调节炎症细胞因子的调节机制,我们检测了SETD4对MAPK和NF-κB信号通路激活的影响,发现SETD4的敲除对p38、ERK、JNK、p65和IκBα的磷酸化没有影响。值得注意的是,在LPS刺激下,SETD4迅速从细胞质转移到细胞核,这表明SETD4可能在MAPK和NF-κB通路下游发挥其调节功能。为了表征这一点,我们进行了体外HMTase检测,以测量SETD4的组蛋白甲基转移酶(HMTase)活性。补充SETD4后,H3K4me1和H3K4me2水平显著提高,而在SETD4中,H3K1和H3K4me2均显著减弱-/-BMDM。此外,LPS刺激的H3K4me1和H3K4me2在TNF-α和IL-6启动子处的募集在SETD4中严重受损-/-BMDM。总之,这些结果表明,SETD4通过直接激活H3K4甲基化,积极调节TLR激动剂刺激的巨噬细胞中IL-6和TNF-α的表达。

关键词:H3K4;组蛋白甲基化;炎症细胞因子;LPS;巨噬细胞;设置4。

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