Sexually dimorphic leanness and hypermobility in p16Ink4a/CDKN2A-deficient mice coincides with phenotypic changes in the cerebellum

doi:10.1038/s41598-019-47676-6

.2019年8月1日；9(1):11167.

doi:10.1038/s41598-019-47676-6。

p16的性二形性瘦弱和高流动性^墨水4a/CDKN2A缺乏小鼠与小脑的表型变化一致

Kwang H Kim先生¹, 赵叶进（Yejin Cho）¹, 杰洪·李², Haengdueng Jeong先生¹, 尤拉·李¹, 金秀英^三, Chang-Hoon Kim先生^三, Han-Woong Lee先生², Ki Taek Nam公司⁴

附属公司

¹韩国延世大学医学院韩国脑21 PLUS医学科学项目Severance生物医学研究所，韩国首尔，03722。
²韩国首尔延世大学生命科学与生物技术学院生物化学系和延世实验动物研究中心，邮编03722。
^三大韩民国首尔延世大学医学院韩国小鼠感觉表型中心耳鼻咽喉科，03722。
⁴韩国延世大学医学院韩国脑21 PLUS医学科学项目Severance生物医学研究所，韩国首尔，03722。kitaek@yuhs.ac。

PMID： 31371816
预防性维修识别码：第671985页
内政部： 10.1038/s41598-019-47676-6

p16的性二形性瘦弱和高流动性^墨水4a/CDKN2A缺乏小鼠与小脑的表型变化一致

Kwang H Kim先生等。科学代表. 2019.

.2019年8月1日；9(1):11167.

doi:10.1038/s41598-019-47676-6。

作者

Kwang H Kim先生¹, 赵叶进（Yejin Cho）¹, 杰洪·李², Haengdueng Jeong先生¹, 尤拉·李¹, 金秀英^三, Chang-Hoon Kim先生^三, Han-Woong Lee先生², Ki Taek Nam公司⁴

附属公司

¹韩国延世大学医学院韩国脑21 PLUS医学科学项目Severance生物医学研究所，韩国首尔，03722。
²韩国首尔延世大学生命科学与生物技术学院生物化学系和延世实验动物研究中心，邮编：03722。
^三大韩民国首尔延世大学医学院韩国小鼠感觉表型中心耳鼻咽喉科，03722。
⁴Severance生物医学科学研究所，Brain Korea 21 PLUS医学科学项目，延世大学医学院，首尔，03722，大韩民国。kitaek@yuhs.ac。

PMID： 31371816
预防性维修识别码： PMC6671985
内政部： 10.1038/s41598-019-47676-6

摘要

第16页^墨水4a/CDKN2A是一种严重调节细胞周期的肿瘤抑制因子。的确，第16页^墨水4a缺乏促进各种组织中肿瘤的形成。我们现在报告第16页^墨水4a雌性小鼠（而非雄性小鼠）的缺乏会导致瘦，尤其是在老年期，这表现在体重较低和白色脂肪组织较小，尽管其他主要器官不受影响。出乎意料的是，白色脂肪组织中脂肪细胞的完整性、数量和大小没有受到影响，巨噬细胞浸润也没有受到影响。因此，高流动性似乎是表型的原因，因为食物摄入没有改变。对小脑和小脑深部核团（一个重要的感觉运动控制中心）的组织学分析显示，神经元细胞增殖增加，小脑完整性改善。雌激素受体β（ERβ）和PCNA在小脑深部核团的表达也增加，这意味着p16之间存在串扰^墨水4a和ERβ。此外，p16^墨水4a缺陷扩大LC3B⁺细胞和GFAP⁺星形胶质细胞对雌激素的反应。总的来说，数据表明p16的丢失^INK4a公司在雌性小鼠中诱导性二形性瘦，这似乎是由于通过ERβ促进神经元增殖和体内平衡来防止小脑衰老。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
第16页^墨水4a在不同遗传背景的雌性小鼠中，缺乏抑制体重增加。(A类,B类)第16页^+/+和第16页^−/−雄性和雌性小鼠在4至35周时每周称重一次，并将其置于含有25%蛋白质、13%脂肪和62%碳水化合物的无致病性食物中(A）在8周、18周和52周时测量每只小鼠的食物摄入量(B）（n个） = 5). (C）1岁儿童p16血清的血液化学分析^+/+和第16页^−/−雄性和雌性小鼠（n = 9). (D类,E类)第16页^+/+和第16页^−/−第1年处死雄性和雌性小鼠，称重大脑、肝脏、肾脏、脾脏、肺、心脏、白色脂肪组织、棕色脂肪组织和全身D类（n个） = 5–9). 小鼠在打开腹腔后也进行了成像(E类,A类,B类,D）数据代表了三个独立的实验。结果是平均值 ± 标准偏差。

图2
第16页^墨水4a缺乏不会改变白色脂肪组织的体内平衡。(A类)来自p16的白色脂肪组织^+/+和第16页^−/−用抗ERα（左图）和抗ERβ（右图）对FVB雄性和雌性小鼠进行染色。ERβ⁺在高功率（n）下对细胞（棕色）进行定量 = 15). (B类)F4/80数量⁺细胞（棕色）（n = 15). (C类)脂肪细胞大小（n = 15). HPF，高功率场。结果是平均值 ± 标准偏差。

图3
小鼠小脑雌激素受体的移动和分布。(A类)1岁p16的运动^+/+和第16页^−/−通过视频跟踪FVB小鼠3次计算测试笼中的min（左侧图像）和总距离（右侧图像）（n = 8). (B类,C类)p16小脑切片^+/+和第16页^−/−FVB雄性和雌性小鼠用抗ERα染色(B）或抗ERβ(C）和ERβ⁺细胞（棕色）定量（n = 15). HPF，高功率场。结果是平均值 ± 标准偏差。

图4
第16页^墨水4a缺乏只会促进雌性小鼠小脑中神经细胞的增殖。(A类,B类)p16小脑切片^+/+和第16页^−/−FVB雄性和雌性小鼠用抗PCNA染色(A类，个 = 15）和抗Ki67(B类，个 = 9–15），小脑和小脑深部细胞核（棕色）中的染色细胞在图像J中被计数为灰色背景中的红点。HPF，高功率场。结果是平均值 ± 标准偏差。

图5
雌激素信号转导促进女性p16小脑深核区神经细胞增殖^墨水4a击倒老鼠。p16小脑深部细胞核的切片^+/+和第16页^−/−FVB雄性和雌性小鼠用抗ERβ（红色）和抗PCNA（绿色）染色以量化ERβ⁺PCNA公司⁺单元格/字段。细胞核用DAPI（蓝色）染色（n = 15–21）。结果是平均值 ± 标准偏差。

图6
第16页^墨水4a调节小脑的衰老。(A类)p16小脑颗粒（GL）和分子层（ML）的大小^+/+和第16页^−/−雌性FVB小鼠（n = 15). (B类)小脑深部核的p16切片^+/+和第16页^−/−雌性FVB小鼠用抗GFAP和GFAP染色⁺细胞（棕色，黑色箭头）在高倍下定量（右侧面板）（n = 9). (C类)p16小脑切片^+/+和第16页^−/−FVB雄性和雌性小鼠用抗LC3B和LC3B染色⁺在图像J中，细胞（棕色）被计数为灰色背景中的红点（n = 15). HPF，高功率场。结果是平均值 ± 标准偏差。

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