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.2019年6月2日；15(7):1488-1499.
doi:10.7150/ijbs.32718。 2019年电子采集。

TRIP13表达增加与EGFR信号通路相关驱动膀胱癌的肿瘤发生

高燕军（Yanjun Gao） 1, 刘善辉 1, 齐国 1, 苏章 1, 赵友丽 1, 王汉章（Hanzhang Wang） 2, 李天宝 三, 龚宇文 1, 王玉涵 1, 张涛（Tao Zhang） 1, 董志龙 1, 迪安·巴奇 2, 瓦西姆·乔杜里 2, 罗纳德·罗德里格斯 2, 王志平 1
附属机构

TRIP13的表达增加与EGFR信号通路相关，驱动膀胱癌的发生

高燕军（Yanjun Gao）等。 国际生物科学杂志. .

摘要

甲状腺激素受体相互作用子13（TRIP13）是纺锤体检查点和双链断裂修复的重要调节因子。TRIP13的异常表达最近在一些人类癌症中被发现，而TRIP13在膀胱癌（BCa）发展中的作用尚未完全阐明。在此，我们报道了与正常膀胱组织相比，BCa组织中TRIP13的表达升高。值得注意的是，TRIP13的表达增加与BCa患者的晚期肿瘤分期、淋巴结转移、远处转移和生存率降低相关。膀胱癌细胞中TRIP13的敲除抑制增殖，诱导细胞周期阻滞，促进凋亡，并损害细胞运动，最终抑制肿瘤异种移植生长。机制研究表明，TRIP13直接与表皮生长因子受体（EGFR）结合，调节EGFR信号通路。此外，在BCa标本中，TRIP13的表达与EGFR的表达呈正相关，且TRIP13和EGFR的高表达预示着较差的生存率。总之，我们的结果强调了TRIP13在BCa肿瘤发生中的关键作用，并为BCa治疗提供了一种新的生物标记物和治疗靶点。

关键词：膀胱癌；EGFR；TRIP13；肿瘤发生。

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竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
图1
TRIP13在人类BCa组织中的表达增加。（a） TRIP13蛋白在由BCa组织和匹配的相邻正常膀胱组织组成的TMA中的表达（n=46例）。（b） 人类BCa组织（T）和邻近正常组织（N）中TRIP13表达的代表性免疫组织化学染色。（c）行程13基于来自Oncomine数据库的两项独立研究（Lee等人，n=157和Sanchez-Carbayo等人，n=256）的人类BCa样本中的基因表达(https://www.oncomine.org/). 每个研究都显示了方框图，包括正常尿路上皮（NU）、表浅癌（SUP）和浸润癌（INV；**，P<0.01）。（d） mRNA水平行程13在TCGA数据库中发布的膀胱癌数据集中(https://cancergenome.nih.gov网站/)癌组织和配对的正常膀胱组织（n=19，P<0.01）。（e） 两者之间的关联行程13BCa患者的表达和总生存率。高血糖患者行程13表达（+，n=83）的患者总体生存率明显低于低表达的患者行程13表达（-，n=82，P<0.01）。（f） 之间的关联行程13BCa患者的表达和疾病特异性生存率（P<0.001）。（g） 之间的关联行程13NMIBC患者的表达和总生存率（P<0.05）。（h） 之间的关联行程13MIBC患者的表达和总生存率（P=0.36）。
图2
图2
敲除膀胱癌细胞TRIP13抑制增殖体外试验。（a） western blot和（b）qPCR分析证实了shTRIP13在T24和5637细胞中的敲除效率。（c） 和（d）用MTT法测定表达shCtrl或shTRIP13的慢病毒转导的T24和5637细胞的增殖。（e） 和（f）用表达shCtrl或shTRIP13的慢病毒转导的T24和5637细胞的集落形成分析。BF：亮场；GFP：绿色荧光蛋白。比例尺，50μm。数据表示为三个独立实验的平均值±SD。**，P<0.01。
图3
图3
抑制膀胱癌细胞中的TRIP13促进凋亡并损害细胞运动体内试验。（a） 用流式细胞术检测表达shCtrl或shTRIP13的慢病毒处理的T24和5637细胞的细胞凋亡。用表达shCtrl或shTRIP13的慢病毒转导的T24和5637细胞的运动性通过（b）伤口愈合和（c）transwell测定来测定。比例尺，50μm。（d） 用表达shCtrl或shTRIP13的慢病毒治疗T24和5637细胞后，通过western blot评估小窝蛋白-1、E-cadherin、波形蛋白和纤维连接蛋白的表达。数据表示为三个独立实验的平均值±SD。*，P<0.05，**，P<0.01。
图4
图4
TRIP13缺失抑制皮下异种移植模型中的肿瘤生长。（a） 注射T24/shCtrl（上）或T24/shTRIP13（下）细胞的裸鼠肿瘤的大体外观。移植T24/shCtrl（上部）或T24/shTRIP13（下部）细胞的裸鼠肿瘤的重量（b）和体积（c）。**，实验结束时，对照组和TRIP13-敲除组的生物发光成像P<0.01（d）。（e） 实验结束时对照组和TRIP13-敲除组的总辐射效率。**，P<0.01。
图5
图5
抑制TRIP13可诱导参与间质发育的基因的差异表达，并抑制EGFR信号传导。（a） 所有表达改变基因的典型通路分析。阳性z评分表示富集途径的预测激活，阴性z评分表示浓缩途径的预测失活。（b） 和（c）TRIP13敲除后差异表达基因的基因本体富集分析。（d） qPCR和western blot（e）分析验证了微阵列结果。
图6
图6
EGFR是TRIP13的直接靶点，其表达与人类BCa标本中TRIP13表达呈正相关。（a） 用Flag肽洗脱的免疫沉淀物通过SDS-PAGE进行验证。切除候选凝胶带并用于质谱分析。对照：用表达对照载体的慢病毒转导的T24细胞。OE：用表达TRIP13标志的慢病毒转导的T24细胞。（b） 免疫沉淀用抗EGFR、-AKT1、-JAK2和-Flag抗体进行免疫印迹。（c） 相关分析行程13和表皮生长因子受体165例BCa标本的mRNA表达。（d） 之间的关联行程13和表皮生长因子受体BCa患者的表达和总生存率。患者（n=165）根据基因表达情况分为三组。两者均高表达的患者行程13和表皮生长因子受体总生存率明显低于其他两组（P=0.016）。（e） 之间的关联跳闸13和表皮生长因子受体BCa患者的表达和疾病特异性生存率（P=0.013）。
图7
图7
拟议的TRIP13机制在BCa中发挥作用。TRIP13直接与EGFR结合，促进EGFR信号及其下游信号通路的激活，从而促成BCa的攻击性特征。
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