Dapagliflozin Attenuates Renal Tubulointerstitial Fibrosis Associated With Type 1 Diabetes by Regulating STAT1/TGFβ1 Signaling

doi:10.3389/fendo.2019.00441

.2019年7月3日10:441。

doi:10.3389/fendo.2019.00441。 2019年电子采集。

达帕格列嗪通过调节STAT1/TGFβ1信号通路减轻1型糖尿病相关肾小管间质纤维化

黄凤娟^1 2, 赵燕燕¹, 王庆珠¹, Jan-Luuk Hillebrands公司², 雅各布·范登·博恩^三, 琳琳姬², 安婷婷², 秦贵君¹

附属公司

¹郑州大学第一附属医院内科内分泌科，郑州，中国。
²荷兰格罗宁根大学格罗宁恩大学医学中心病理学和医学生物学系病理科。
^三荷兰格罗宁根大学格罗宁恩大学医学中心肾脏科。

PMID： 31333586
预防性维修识别码： PMC6616082型
内政部： 10.3389/fendo.2019.00441

达帕格列嗪通过调节STAT1/TGFβ1信号通路减轻1型糖尿病相关肾小管间质纤维化

黄凤娟等。前部内分泌学（洛桑）. 2019.

.2019年7月3日10:441。

doi:10.3389/分多.2019.00441。 2019年电子采集。

作者

黄凤娟^1 2, 赵燕燕¹, 王庆珠¹, Jan-Luuk Hillebrands公司², 雅各布·范登·波恩^三, 林林姬², 安婷婷², 秦贵君¹

附属公司

¹郑州大学第一附属医院内科内分泌科，郑州，中国。
²荷兰格罗宁根大学格罗宁恩大学医学中心病理学和医学生物学系病理科。
^三荷兰格罗宁根大学格罗宁恩大学医学中心肾脏科。

PMID： 31333586
预防性维修识别码： PMC6616082型
内政部： 10.3389/fendo.2019.00441

摘要

肾小管间质纤维化（TIF）在糖尿病肾病（DN）肾纤维化的进展中起着重要作用。越来越多的证据支持SGLT2抑制剂达格利福嗪对TIF的关键抑制作用，但其潜在机制仍不清楚。本研究旨在阐明达格利福嗪降低TIF的疗效及其对肾功能的可能影响。通过组织病理学染色对DN患者肾活检中的TIF进行定量。体外，HK-2细胞在高糖中与达格氟嗪或氟达拉滨孵育，并测定上皮-间充质转化（EMT）。体内在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠中进行了16周的实验，然后分析了特定的功能特征和TIF。与对照组相比，DN患者和糖尿病小鼠肾脏中的纤维连接蛋白和Col IV以及STAT1蛋白均增加。达帕格列嗪显著降低小鼠血糖、肾脏STAT1和TGF-β1的表达。此外，达格列嗪改善了肾功能，减轻了糖尿病诱导的TIF。在HK-2细胞中，达菲和氟达拉滨直接降低了异常的STAT1表达，并逆转了高葡萄糖诱导的E-cadherin和α-SMA诱导的下调。因此，结果表明，达格利福嗪不仅改善了高血糖，而且通过改善高血糖诱导的STAT1/TGF-β1通路的激活，减缓了糖尿病相关肾TIF的进展。

关键词：STAT1；转化生长因子-β1；达格列酮；上皮-间充质转化；肾小管间质纤维化。

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数字

图1
STAT1、TGFβ1、FN和Col IV在DN患者非糖尿病邻近正常肾组织（NC）和肾活检切片中的表达。**（A）**通过western blot分析定量STAT1、TGFβ1、FN和Col IV的蛋白表达水平。**（B）**用qRT-PCR定量STAT1、TGFβ1、FN和Col IV的mRNA表达水平**P（P）*与NC相比<0.05。

图2
DN患者非糖尿病邻近正常肾组织（NC）和肾活检切片的组织病理学检查。的代表性图像**（A）**HE染色，**（B）**PAS染色，**（C）**苦味酸红染色，以及**（D）**用于评估TIF的Masson三色染色。免疫组织化学染色**（E）**FN、，**（F）**第四列，以及**（G）**人体肾脏切片中的STAT1。原始放大倍率，100–200倍。定量分析**（H）**PAS染色，**（一）**苦味酸红染色，**（J）**马森三色染色，**（K）**相对FN染色强度，**（左）**相对Col IV染色强度，以及**（百万）**相对STAT1染色强度。所有数据均表示为平均值±SEM，n个= 10 (**P（P）*<0.05 vs.NC）。

图3
DAPA对糖尿病小鼠肾脏纤维化标志物生成的影响。**（A）**肾皮质裂解物中STAT1、TGF-β1、Col IV和FN的代表性蛋白质印迹。β-actin作为内部对照。**（B）**STAT1与GAPDH mRNA表达的密度比。**（C–F）**不同时间糖尿病小鼠的western blot数据的标准化量化**P（P）*与NC相比<0.05***P（P）*与DM-8W相比<0.05*^&*P（P）*与DM-12W相比<0.05；^#*P（P）*与DM-16W相比<0.05。数值为平均值±SEM。n个= 3.

图4
DAPA可预防糖尿病小鼠肾脏TIF。糖尿病小鼠肾小管区Col IV和FN免疫荧光染色的代表性图像。原始放大倍数，200×。

图5
DAPA对细胞外基质（ECM）蛋白积累和肾脏TIF的影响。**（A–C）**肾切片IHC检查FN、Col IV和STAT1。原始放大倍数，200×。**（D–F）**FN、Col IV和STAT1染色定量**P（P）*与NC相比<0.05；^#*P（P）*与DM-12W相比<0.05；^&*P（P）*与DM-16W相比<0.05。数值为平均值±SEM。

图6
DAPA对肾脏TIF的影响。**（A–D）**H&E、PAS、Picrosius红和Masson三色染色的代表性显微照片。(**E–G公司**)PAS、苦味酸红和马森三色染色的定量**P（P）*与NC相比<0.05；^#*P（P）*与DM-12W相比<0.05；^&*P（P）*与DM-16W相比<0.05。数值为平均值±SEM。

图7
DAPA和Flu对HK-2细胞中EMT相关蛋白表达的影响。**（A）**说明HK2细胞中STAT1、TGF-β1、E-钙粘蛋白、α-SMA和β-actin蛋白表达的典型western blot。**（B–E）**HK-2细胞中western blot数据的量化。采用单因素方差分析进行统计分析。结果表示为平均值±SEM**P（P）*与NC相比<0.05，^#*P（P）*与HG相比<0.05，^#&*P（P）*与HG+DAPA-1相比<0.05。

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