Structural and functional analyses of hepatitis B virus X protein BH3-like domain and Bcl-xL interaction

doi:10.1038/s41467-019-11173-1

.2019年7月19日；10(1):3192.

doi:10.1038/s41467-019-11173-1。

乙型肝炎病毒X蛋白BH3样结构域和Bcl-xL相互作用的结构和功能分析

张天英^1 2, 陈红英^三, 曹佳丽^1 2, 熊华龙^1 2, 莫小兵^三, 李天良⁴, 肖振康^1 2, 赵京华^1 2, 博音^三, 项昭（音）⁵, 程浩煌^1 2, 全元^6 7, 丁雪^8 9, 宁绍霞^10 11, Y亚当·袁^三 12

附属机构

¹厦门大学公共卫生学院和生命科学学院分子疫苗学和分子诊断国家重点实验室，361102，厦门，中国。
²厦门大学公共卫生学院和生命科学学院传染病诊断与疫苗开发研究所，361102，中国厦门。
^三新加坡国立大学（苏州）研究院，地址：中国江苏省苏州工业园区林泉街377号，邮编：215123。
⁴科罗拉多大学分子、细胞和发育生物学系，科罗拉多州博尔德，邮编80309。
⁵清华大学生命科学学院与传染病诊疗协同创新中心，100084，北京，中国。
⁶厦门大学公共卫生学院和生命科学学院分子疫苗学和分子诊断国家重点实验室，361102，厦门，中国。yuanquan@xmu.edu.cn。
⁷厦门大学公共卫生学院和生命科学学院传染病诊断与疫苗开发研究所，361102，中国厦门。yuanquan@xmu.edu.cn。
⁸科罗拉多大学分子、细胞和发育生物学系，科罗拉多州博尔德，邮编80309。ding.xue@colorado.edu。
⁹清华大学生命科学学院与传染病诊疗协同创新中心，100084，北京，中国。ding.xue@colorado.edu。
¹⁰厦门大学公共卫生学院和生命科学学院分子疫苗学和分子诊断国家重点实验室，361102，厦门，中国。nsxia@xmu.edu.cn。
¹¹厦门大学公共卫生学院和生命科学学院传染病诊断与疫苗开发研究所，361102，中国厦门。nsxia@xmu.edu.cn。
¹²新加坡国立大学生物科学系和生物成像科学中心，地址：14 Science Drive 4，Singapore，117543。

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乙型肝炎病毒X蛋白BH3-样结构域的结构和功能分析及Bcl-xL相互作用

张田英等。国家公社. 2019.

.2019年7月19日；10(1):3192.

doi:10.1038/s41467-019-11173-1。

作者

张天英^1 2, 陈红英^三, 曹佳丽^1 2, 华龙熊^1 2, 莫小兵^三, 李天良⁴, 肖振康^1 2, 赵京华^1 2, 博音^三, 项昭（音）⁵, 程浩煌^1 2, 全元^6 7, 丁雪^8 9, 宁绍霞^10 11, Y亚当·袁^三 12

附属机构

¹厦门大学公共卫生学院和生命科学学院分子疫苗学和分子诊断国家重点实验室，361102，中国厦门。
²厦门大学公共卫生学院和生命科学学院传染病诊断与疫苗开发研究所，361102，中国厦门。
^三新加坡国立大学（苏州）研究院，地址：中国江苏省苏州市工业园区林泉街377号，邮编：215123。
⁴科罗拉多大学分子、细胞和发育生物学系，科罗拉多州博尔德，邮编80309。
⁵清华大学生命科学学院与传染病诊疗协同创新中心，100084，北京，中国。
⁶厦门大学公共卫生学院和生命科学学院分子疫苗学和分子诊断国家重点实验室，361102，厦门，中国。yuanquan@xmu.edu.cn。
⁷厦门大学公共卫生学院和生命科学学院传染病诊断与疫苗开发研究所，361102，中国厦门。yuanquan@xmu.edu.cn。
⁸科罗拉多大学分子、细胞和发育生物学系，科罗拉多州博尔德市，80309。ding.xue@colorado.edu。
⁹清华大学生命科学学院与传染病诊疗协同创新中心，100084，北京，中国。ding.xue@colorado.edu。
¹⁰厦门大学公共卫生学院和生命科学学院分子疫苗学和分子诊断国家重点实验室，361102，厦门，中国。nsxia@xmu.edu.cn。
¹¹厦门大学公共卫生学院和生命科学学院传染病诊断与疫苗开发研究所，361102，中国厦门。nsxia@xmu.edu.cn。
¹²新加坡国立大学生物科学系和生物成像科学中心，地址：14 Science Drive 4，Singapore，117543。

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摘要

乙型肝炎病毒（HBV）X蛋白（HBx）通过其BH3样基序与抗凋亡Bcl-2和Bcl-xL蛋白相互作用，促进HBV复制和细胞毒性。在这里，我们报道了HBx BH3-样基序与Bcl-xL复合物的晶体结构，其中BH3-样模序通过其非经典Trp120残基和保守Leu123残基采用短α-螺旋嵌入Bcl-xL中的疏水囊中。在具有促凋亡BH3-only蛋白的Bcl-xL结构中，该结合囊与规范的BH3-only-binding囊相距约2°。HBx中Trp120和Leu123的突变破坏了其与体外Bcl-xL的结合以及体内HBV的复制，证实了该基序对HBV的重要性。HBx BH3样肽HBx-aa113-135从HBx-null HBV复制子恢复HBV复制，而较短的肽HBx-aa118-127抑制HBV复制。这些结果为抑制HBV复制和治疗HBV患者的药物设计提供了重要的结构和功能见解。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
Bcl-xL/HBx-aa113-135复合物的晶体结构。一Bcl-xL/HBx-BH3基序与自由形式的Bcl-xL结构比较的卡通表示（PDB ID 5B1Z）。自由形式的Bcl-xL/HBx-BH3基序和Bcl-xL的结构分别用绿色和青色表示。结合的HBx-BH3肽以纸箱模式显示，并在小麦中着色。紧密相互作用中涉及的关键残基以粘滞模式突出显示。bBcl-xL/Bim-BH3基序（PDB ID 1PQ1）与自由形式的Bcl-xL结构比较的卡通表示（PDB ID1R2D）。Bcl-xL/Bim-BH3基序的结构为洋红色。结合的Bim-BH3肽以纸箱模式显示，并以红色显示。与紧密相互作用相关的相应关键残基以棒状模式突出显示。**c（c）**Bcl-xL/HBx-BH3基序复合物的静电势表面图。结合的HBx-BH3基序形成一个短的、双螺旋旋转的α-螺旋，并依偎在一个小的疏水囊中，该疏水囊部分形成。指出了疏水相互作用中的关键残基。d日HBx W120残基周围的电子密度显示在红色网格轮廓中。**e（电子）**Bcl-xL/Bim-BH3基序复合物的静电势表面图。绑定的Bim-BH3基序形成一个连续的长α-螺旋，与Bcl-xL在Bim绑定时形成的大凹槽相吻合。指出了参与相互作用的相应关键残基。**（f）**自由状态下Bcl-xL的静电势表面视图。在表面底部观察到一个预制的小凹槽/凹槽。d日–**（f）**由pymol使用提供的默认参数创建。使用来自精细结构的Fo-Fc系数和相位来计算图谱，但在Fc计算中省略了残基。地图的等高线为3σHBx-BH3和Bcl-xL的侧链如杆模型所示。HBx和Bcl-xL分子分别在小麦和绿色中着色

图2
HBx通过BH3-样结构域结合内源性Bcl-xL。一HBx-aa113-135与HepG2细胞裂解物中的Bcl-xL相互作用。分别使用生物素化HBx-aa113-135肽（野生型（WT））和相应的突变肽（W120A/L123A）在HepG2细胞裂解液中进行共沉淀实验。使用抗Bcl-xL抗体进行免疫印迹（IB）分析结果。β-管蛋白作为输入对照进行测量和分析。b全长HBx与HepG2细胞中的Bcl-xL相互作用。在转染pTT22m-HBx-WT或pTT22m-HBx（W120A/L123A）的HepG2细胞中进行共免疫沉淀（Co-IP）实验。细胞裂解物由抗HBx抗体沉淀，并使用抗Bcl-xL抗体进行免疫印迹分析。**c（c）**等温滴定量热法（ITC）结果表明，HBx113-135与Bcl-xL之间的离解常数为26.5 ± 13.7 微米。d日ITC无法检测到HBx-aa113-135（W120A/L123A）和Bcl-xL之间的相互作用。源数据作为源数据文件提供

图3
HBx-BH3-样结构域对HepG2细胞中HBV的产生至关重要。一–**e（电子）**使用PEP-1纳米颗粒将C末端生物素化的HBx-aa113–135肽（野生型（WT）和W120A/L123A双突变体）递送到用pHBV1.3-Xnull转染的HepG2细胞中（方法），并通过链霉亲和素-FITC（异硫氰酸荧光素）分析转染效率(一). 比例尺为50 微米。一个不相关的23-aa肽被用作对照（对照）。HBV核心抗原（HBcAg）的细胞内表达水平(b)和HBV e抗原（HBeAg）水平(**c（c）**)，HBV S抗原（HBsAg）(d日)和HBV DNA(**e（电子）**)在从HepG2细胞收集的培养基中进行测量（方法）。结果显示为WT HBx-aa113–135肽（WT）的折叠变化。**（f）**–我)用pHBV1.3-Xnull和pTT22m HBx WT（WT）、pHBV1.3-Xnull和pTT22m HBx（W120A/L123A）或pHBV1.3-Xnull和pTT22m载体对照（对照）共转染HepG2细胞。HBcAg的细胞内表达水平(**（f）**)和HBeAg水平(克)、乙型肝炎表面抗原(小时)和HBV DNA(我)在HepG2细胞培养基中进行了类似的测量。结果显示为pHBV1.3-Xnull和pTT22m-HBx-WT（WT）组合的折叠变化。所示数据代表平均值 ± SD。重要性显示在顶部***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001，***P < 0.0001; 双尾非配对t吨测试(n个 = 3个生物独立样本）。源数据作为源数据文件提供

图4
HBx Trp120和Leu123残基对小鼠和HepG2-NTCP细胞产生HBV至关重要。一,b乙型肝炎病毒DNA复制的Southern印迹分析(一)HBV转录的Northern印迹分析(b)在分别转染pHBV1.3-WT（野生型）、pHBV10.3-HBx（W120A/L123A）或pHBV1.3-HBx-null的HepG2细胞中。**c（c）**–小时HBV小鼠模型中HBV病毒蛋白表达的分析。血清HBV S抗原（HBsAg）的表达水平(**c（c）**)和HBV e抗原（HBeAg）(d日)肝内HBV核心抗原（HBcAg）的表达水平(**（f）**)和HBsAg(小时)在水动力注射pHBV1.3-WT复制子后3天，在小鼠的肝裂解液中，分别用化学发光酶免疫分析（CLEIA）分析pHBV1.3-HBx（WL/AA）复制子或pHBV1.3%-HBx-null复制子。肝内HBcAg的表达水平(**e（电子）**)和HBsAg(克)在这些小鼠的肝组织切片中也进行了免疫染色。比例尺为100 微米。红色箭头表示有HBcAg或HBsAg表达的肝细胞。将pcDNA3.1-EGFP与HBV复制子作为注射标记物共同注射，以使转染效率正常化(n个 = 6只生物独立的动物）。我HBeAg动力学和j个HepG2-NTCP细胞株感染HBV-WT（蓝线）、HBV-WL/AA（红线）和HBV-Xnull（绿线）后的HBsAg水平，未经处理的HepG2/NTCP细胞上清液作为阴性对照（紫线）(n个 = 3个生物独立样本）。数据代表平均值 ± SD。顶部显示了各组之间的显著差异***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001, *****P（P）* < 0.0001; 双尾不成对t吨-测试。源数据作为源数据文件提供

图5
Bcl-xL/HBx-aa113-135、Bcl-xL/ABT-263、Bcl-xL/ABT-737和Bcl-2/HBx-aa110-135结构的比较。一Bcl-xL的卡通结构与HBx-aa113-135（PDB ID 5B1Z）复杂。bBcl-xL与ABT-263（PDB ID 4QNQ）复合体中的卡通结构。**c（c）**Bcl-2与ABT-737（PDB ID 2YXJ）复合体中的卡通结构。d日Bcl-2与HBx-aa110–135复合物的卡通结构（PDB ID 5FCG）。Bcl-xL和Bcl-2的结构为表面模式，HBx-BH3-like基序为卡通模式，关键残基和ABT分子为棒状模式。值得注意的是，与Bcl-xL/HBx-aa113-135结构相比，Bcl-2中的类HBx-BH3螺旋/HBx-aa110–135结构移位~8 朝向N末端。因此，关键Trp120残基的侧链指向相反的方向，并且大于10 远离由Phe105、Leu108、Val126和Phe146侧链形成的保守疏水囊，这对结合HBx-BH3-样基序至关重要。**e（电子）**,**（f）**Bcl-xL/HBx-BH3-类复合体、Bcl-xL/ABT-263复合体、Bcl-xL/ABT-737复合体和Bcl-2/HBx-BH3-like复合体的结构叠加（前视图和侧视图）。Bcl-xL和Bcl-2为深灰色。Bcl-xL/HBx-BH3-样复合物中的HBx-BH3样肽、ABT-263、ABT-737和Bcl-2/HBx-BH3-样复合物的HBx-BH3-样肽分别以绿色、红色、蓝色和青色显示

图6
HBx-aa118-127肽（而非ABT-263）抑制HBV在HepG2.2.15细胞中的复制和转录。一HepG2.2.15细胞用125、250、500和1000 nM ABT-263持续2天。分离HBV胞浆病毒颗粒，并对病毒DNA复制中间产物进行定量（方法）。结果表明，与未经处理的HepG2.2.15细胞相比，所示处理组细胞中复制中间产物的倍数发生了变化。b用指定浓度的ABT-263处理HepG2.2.15细胞2天。用caspase-3（CASP3）和GAPDH（3-磷酸甘油醛脱氢酶）抗体对裂解产物进行免疫印迹分析。**c（c）**,d日使用PEP-1纳米粒子将HBx-aa113-135、HBx-aa118-127或对照肽输送至HepG2.2.15细胞（方法）。HBV DNA水平(**c（c）**)和HBV S抗原（HBsAg）表达水平(d日)在收集自HepG2.2.15细胞的培养基中进行测量（方法）。结果显示为与对照肽相比的折叠变化。**e（电子）**–克用浓度为12.5、12.5和50的HBx118–127肽转染HepG2-NTCP细胞 HBV感染期间μg/ml或无关的控制肽（感染多重性（MOI）） = 200）。**e（电子）**乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg），**（f）**HBV DNA，以及克在HBV感染后第8天测量细胞活力。所示数据代表平均值 ± SD。重要性显示在顶部。不显著（ns）：**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01; 双尾非配对t吨测试（n = 3个生物独立样本）。源数据作为源数据文件提供

图7
ABT-263不影响HBx118-127对HepG2.2.15细胞中HBV复制的抑制作用。一–d日HepG2.2.15细胞预先喂食12 肽治疗前h。在所有面板中，从左到右（栏1-5），分别用安慰剂缓冲液、HBx118-127、ABT-263、HBx117-127和ABT-262以及ABT-263HBx118127和ABT-127处理细胞。将1–4条中的细胞处理48 h、而bar 5中的细胞首先被ABT-263处理12次 h、然后用HBx118–127治疗另外36例 h.ABT-263的最终浓度为1 μM，而HBx-aa118-127由PEP-1纳米粒子传递。治疗48小时后，HBV S抗原（HBsAg）蛋白表达水平(一)和HBV e抗原（HBeAg）(b)在培养基中，HBV核心抗原（HBcAg）的细胞内蛋白表达水平(**c（c）**)和HBV病毒DNA翻转器(d日)在HepG2.2.15细胞培养基中进行检测（方法）。结果显示为与用安慰剂缓冲液处理的细胞所得值相比的倍数变化。所示数据代表平均值 ± SD。重要性显示在顶部。不显著（ns）：**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001; 双尾非配对t吨测试(n个 = 3个生物独立样本）。源数据作为源数据文件提供

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1. Leupin O、Bontron S、Schaeffer C、Strubin M。乙型肝炎病毒X蛋白通过与导致细胞死亡不同的DDB1依赖性途径刺激病毒基因组复制。J.维罗尔。2005;79:4238–4245. doi:10.1128/JVI.79.7.4238-4245.2005。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[8] Hodgson AJ、Hyser JM、Keasler VV、Cang Y、Slagle BL。乙型肝炎病毒调节性HBx蛋白需要与DDB1结合，但不足以实现HBV的最大复制。病毒学。2012;426:73–82. doi:10.1016/j.virol.12.01.021。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 矿渣BL，Bouchard MJ。HBx在乙型肝炎病毒持续存在中的作用及其治疗意义。货币。操作。维罗尔。2018;30:32–38. doi:10.1016/j.coviro.2018.01.007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 矿渣BL，Bouchard MJ。HBx在乙型肝炎病毒持续存在中的作用及其治疗意义。货币。操作。维罗尔。2018;30:32–38. doi:10.1016/j.coviro.2018.01.007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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乙型肝炎病毒X蛋白BH3样结构域和Bcl-xL相互作用的结构和功能分析

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乙型肝炎病毒X蛋白BH3-样结构域的结构和功能分析及Bcl-xL相互作用

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