Obesity-Associated Extracellular Matrix Remodeling Promotes a Macrophage Phenotype Similar to Tumor-Associated Macrophages

doi:10.1016/j.ajpath.2019.06.005

.2019年10月；189(10):2019-2035.

doi:10.1016/j.ajpath.2019.06.005。 Epub 2019年7月16日。

肥胖相关细胞外基质重塑促进与肿瘤相关巨噬细胞相似的巨噬细胞表型

附属公司

¹纽约伊萨卡康奈尔大学生物和生物医学科学领域；纽约伊萨卡康奈尔大学梅尼格生物医学工程学院；堪萨斯州曼哈顿堪萨斯州立大学诊断医学/病理生物学系。
²纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心医学部；Weill Cornell Medicine医学部，纽约州纽约市。
^三Caryl和Israel Englander精确医学研究所、计算生物医学研究所，Weill Cornell Medicine，纽约州纽约市。
⁴纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心放射科。
⁵纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心医学部。
⁶美国纽约州威尔康奈尔医学院医疗政策与研究部。
⁷Weill Cornell Medicine医学部，纽约州纽约市。
⁸纽约伊萨卡康奈尔大学梅尼格生物医学工程学院；纽约州伊萨卡市康奈尔大学康奈尔纳米科学卡夫利研究所。电子地址：cf99@cornell.edu。

PMID： 31323189
预防性维修识别码：项目经理6880774
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2019.06.005

肥胖相关细胞外基质重塑促进与肿瘤相关巨噬细胞相似的巨噬细胞表型

诺拉·L·斯普林格等。美国病理学杂志. 2019年10月.

.2019年10月；189(10):2019-2035.

doi:10.1016/j.ajpath.2019.06.005。 Epub 2019年7月16日。

附属公司

¹纽约伊萨卡康奈尔大学生物和生物医学科学领域；纽约伊萨卡康奈尔大学梅尼格生物医学工程学院；堪萨斯州曼哈顿堪萨斯州立大学诊断医学/病理生物学系。
²纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心医学部；Weill Cornell Medicine医学部，纽约州纽约市。
^三Caryl和Israel Englander精确医学研究所、计算生物医学研究所，Weill Cornell Medicine，纽约州纽约市。
⁴纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心放射科。
⁵纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心医学部。
⁶美国纽约州威尔康奈尔医学院医疗政策与研究部。
⁷Weill Cornell Medicine医学部，纽约州纽约市。
⁸纽约伊萨卡康奈尔大学梅尼格生物医学工程学院；纽约州伊萨卡市康奈尔大学康奈尔纳米科学卡夫利研究所。电子地址：cf99@cornell.edu。

PMID： 31323189
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内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2019.06.005

摘要

肥胖与脂肪炎症有关，脂肪炎症是指巨噬细胞包围死亡的脂肪细胞，以及细胞外基质（ECM）重塑和乳腺癌风险增加。ECM是否影响肥胖患者的巨噬细胞表型尚不确定。更好地理解这种关系对于降低癌症风险或改善肥胖患者的预后具有重要的战略意义。本研究使用临床样本、计算方法和体外脱细胞ECM模型，量化了人类乳腺脂肪组织中促炎（M1）和抗炎（M2）巨噬细胞的相对丰度，确定了肥胖和肿瘤相关巨噬细胞之间的分子相似性，并评估肥胖与瘦ECM对巨噬细胞表型的调节作用。我们的结果表明，在所有体重指数类别中，乳腺脂肪组织中包含的M2型巨噬细胞多于M1型巨噬细胞。肥胖进一步增加M2型巨噬细胞，但不影响M1型巨噬细胞密度。基因集富集分析表明，肥胖女性与瘦削女性的乳腺组织巨噬细胞与肿瘤相关巨噬细胞更为相似。这些变化与脂肪组织间质纤维化呈正相关，体外实验表明肥胖ECM直接刺激M2型巨噬细胞功能。然而，乳房X光密度不能作为这些变化的临床指标。总之，这些数据表明肥胖相关间质纤维化促进巨噬细胞表型类似于肿瘤相关巨噬细胞，这可能有助于肥胖与乳腺癌之间的联系。

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数字

图1
CD206型⁺巨噬细胞在乳腺脂肪组织中占主导地位，并随着肥胖而增加。答：纤维腺体乳腺组织存在于脂肪组织附近，脂肪组织在肥胖期间发生结构改变，包括纤维化增加和巨噬细胞浸润，可视为冠状结构（CLS）。**B类：**巨噬细胞极化状态和相关膜分子和酶标记物的示意图。**抄送：**典型的显微照片，显示了乳腺脂肪组织中巨噬细胞的两个空间上不同的隔室，主要由CD11c组成的CLS⁺M1型巨噬细胞和间质巨噬细胞，主要由CD206组成⁺通过免疫组织化学（IHC）测定M2型巨噬细胞。**医生：**乳腺脂肪组织间质中含有更多的CD206⁺与CD11c相比⁺巨噬细胞与肥胖无关；然而，CD206⁺肥胖女性与瘦削女性相比，巨噬细胞密度增加。**电子邮箱：**通过CIBERSORT对RNA转录物的分析对巨噬细胞表型进行计算分析，证实了IHC数据，即肥胖组织与瘦肉组织中M2型巨噬细胞显著富集。D类和**电子邮箱：**进行双向方差分析。数据表示为平均值±SD(D类和E类).n个=26个截面，每个截面有5个代表性图像(D类);n个= 26 (E类). ****P（P）* < 0.001, *****P（P）*<0.0001。比例尺：300μm(A类,**主图像**); 100微米(A类,插入、和C类). iNOS，诱导型一氧化氮合酶。

图2
肥胖增加了与人类无肿瘤乳腺组织中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）样表型相关的基因表达。答：基因集富集分析（GSEA）表明，肥胖乳房组织样本中的抗炎巨噬细胞相关基因与已发表的TAM基因图谱一致。**B类：**TAM基因图谱与ARCHS4人体组织数据集的比较(*https://amp.pharm.msmsm.edu/archs4/data.html*（上一次访问时间为2018年11月27日）表明，通过ENRICHR分析工具，MMTV-PyMT衍生的TAM基因与人类巨噬细胞基因之间存在显著重叠。**抄送：**通过GSEA和ENRICHR分析鉴定的52个基因能够根据差异基因表达来区分大多数瘦肉女性和肥胖女性。**医生：**巨噬细胞相关基因的差异表达分析表明，肥胖乳房组织中巨噬细胞的生理功能不同。n个= 26 (A类);n个= 52 (B类和D类). FDR，错误发现率；NES，标准化浓缩分数。

图3
巨噬细胞表型与肥胖相关间质纤维化相关。A类和**B类：**通过偏振光下苦味酸红染色切片的图像分析和像素量化确定，肥胖乳腺脂肪组织与瘦肉或超重乳腺脂肪组织相比，间质细胞外基质纤维化程度更高。采用Kruskal-Wallis分析。**C–F：**间质纤维化与CD206呈正相关⁺免疫组织化学（IHC）和CIBERSORT抗炎症（M2）评分(C类和D类)但不是CD11c IHC(E类)或CIBERSORT促炎剂（M1）(F类)得分。**C–F：红色虚线**说明由线性回归确定的最佳拟合线。数据表示为中位数和四分位数范围(B类).n个=37，每个部分有5个代表性图像(A类和B类);n个= 37 (C类,D类、和F类);n个= 26 (E类). ***P（P）* < 0.01. 比例尺=50μm(A类).

图4
肥胖相关细胞外基质（ECM）调节巨噬细胞形态和增殖体外.答：通过苏木精和曙红（H&E；**顶部面板**)并通过免疫组织化学（IHC；**中间面板**)和二次谐波（SHG）成像(**底部面板**)分别是。**B类：**从瘦野生型和肥胖型腹股沟脂肪垫分离脂肪基质细胞（ASC）的方案示意图(*对象/对象*)年龄匹配的小鼠及其用于制备去细胞化ECM。**抄送：**Fn免疫染色后由瘦肉和肥胖ASC组装的脱细胞ECM的典型共焦显微镜图像。D类–F：骨髓源性巨噬细胞（BMDM）在瘦肉和肥胖脱细胞基质上培养(虚线突出巨噬细胞的长轴；D类)与矩阵更加对齐（上的0x个轴线代表完美对齐；E类)并表现出增加的伸长率(F类)经IL-4和IL-13刺激后，通过共焦显微镜和图像分析（绘制的前25%细胞）确定。F：U型-进行了测试。**德国：**通过溴脱氧尿苷（BrdU）掺入免疫荧光图像分析，在肥胖去细胞ECM上培养的BMDM增殖性更强。A类t吨-进行了测试分析。数据表示为中位数和四分位数范围(F类)或平均值±SD(**G公司**).n个=3个独立实验，每个实验每个条件10张图像(D类和E类);n个=3个独立实验，每个实验每个条件有30个代表性图像(**G公司**). ****P（P）* < 0.001. 比例尺：50μm(A类和C类); 25微米(D类和**G公司**).

图5
肥胖相关细胞外基质（ECM）影响巨噬细胞极化*在体外*.A类和**B类：**在肥胖的去细胞化ECM上培养的骨髓源性巨噬细胞表达抗炎巨噬细胞标记物CD206的比例更大(A类)和精氨酸酶-1(B类)当暴露于IL-4和IL-13时，通过免疫荧光共聚焦图像分析确定。A类t吨-采用测试分析。数据表示为平均值±SD(A类和B类).n个=3个独立实验，每个实验每个条件15张图像(A类和B类). **P（P）* < 0.05, ****P（P）*<0.001。比例尺=25μm(A类和B类). Fn，纤维连接蛋白。

图6
与肥胖细胞外基质（ECM）的相互作用促进巨噬细胞促血管生成功能。答：CD206型⁺巨噬细胞和CD31⁺根据临床标本的免疫组织化学图像分析，血管轮廓呈正相关。**红色虚线**说明了由线性回归确定的最佳拟合线。**B类：**当IL-4和IL-13刺激的骨髓基质干细胞与肥胖或瘦或纤维连接蛋白（Fn）控制的ECM接触时，内皮细胞向骨髓源性巨噬细胞（BMDM）的跨孔迁移显著增加；进行Kruskal-Wallis分析。**抄送：**在存在条件培养基的情况下，内皮细胞微管生成增加，条件培养基是从培养在肥胖症或瘦ECM或Fn对照底物上的未刺激BMDM中收集的。进行Kruskal-Wallis分析。数据表示为中位数和四分位数范围(B类和C类).n个= 43 (A类);n个=3个独立实验，每个实验每个条件有3个转换孔，每个转换孔有4个图像(B类);n个=3个独立实验，每个条件3个孔，每个孔1个代表性图像(C类). **P（P）* < 0.05, ****P（P）* < 0.001. 比例尺：100μm(A类); 50微米(B类和C类). HUVEC，人脐静脉内皮细胞。

图7
整体乳房密度不能预测脂肪组织间质中的纤维化或巨噬细胞负荷。答：通过纤维组织/脂肪组织比率评估的组织学乳房密度与体重指数呈负相关。进行Kruskal-Wallis分析。B类和**抄送：**不同身体状况的乳房X线密度分布差异显著（χ²分析），不能预测间质纤维化（Kruskal-Wallis分析）。D类和**电子邮箱：**通过CD206免疫组织化学和CIBERSORT RNA转录物分析确定的巨噬细胞负荷，无法通过乳房X线密度模式预测；进行了Kruskal-Wallis分析。数据表示为中位数、四分位范围和最小值-最大值(A类)或中位数和四分位数范围(C类–E类).n个=50节(A类);n个= 26 (**B–E**). **P（P）* < 0.05, ****P（P）*<0.001。比例尺=4 mm(A类). H&E、苏木精和曙红；M2，消炎药。

**补充图S1**
ImageScope正像素计数算法的方法。阴性选择工具用于排除交叉反应或非特异性染色（说明CD206免疫反应性血管；箭头). 像素分为负值、弱值、中等值或强值。在本研究中，分析中只包括强阳性像素。比例尺=200μm。

**补充图S2**
间质纤维化与体重指数（BMI）呈正相关。通过图像分析和偏振光下拍摄的瘦弱和肥胖女性苦味酸红染色切片的正像素量化，确定BMI和间质纤维化之间的Spearman等级相关性。**红色虚线**说明了由线性回归确定的最佳拟合线。n个= 26.

**补充图S3**
间质脂肪组织CD11c巨噬细胞密度与体重指数（BMI）无关。通过图像分析和瘦肉和肥胖女性免疫组织化学切片的阳性像素定量确定BMI和CD11c标记之间的Spearman等级相关性。**红色虚线**说明了由线性回归确定的最佳拟合线。n个 = 28.

**补充图S4**
这个*在体外*脱细胞细胞外基质（ECM）模型模拟了肥胖症中纤维化ECM的主要特征。答：ECM的复合和单通道共聚焦显微镜图像，由瘦脂肪基质细胞和肥胖脂肪基质细胞组装而成。**B–D：**无论ASC来源如何，去细胞化都不会影响ECM的固有纤维结构(B类)但概括起来，肥胖与瘦肉ASC组装的ECM中纤维连接蛋白和I型胶原含量增加(C类和D类)，通过免疫荧光图像分析确定。数据表示为平均值±SD(C类和D类).n个=1个代表性实验(C类和D类). ***P（P）* < 0.01 (t吨-测试分析）。比例尺=25μm(A类和B类).

**补充图S5**
细胞外基质（ECM）中与肥胖相关的差异影响巨噬细胞极化*在体外*.答：通过对F-actin染色细胞的共焦图像分析确定，当用脂多糖（LPS）刺激时，培养在脱细胞肥胖ECM上的骨髓源性巨噬细胞（BMDM）比培养在瘦ECM上的BMDM更长。U型-进行了测试。**B类：**肥胖和瘦削去细胞ECM上LPS治疗BMDM的培养表明趋势可能无统计学显著差异(*P（P）*=0.06）-通过免疫荧光图像分析测定诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达降低。A类t吨-进行了测试分析。数据表示为中位数和四分位数范围(A类)或平均值±SD(B类).n个=1个代表性实验(A类). **P（P）* < 0.05 (t吨-测试分析）。

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1. van den Brandt P.A.、Spiegelman D.、Yaun S.S.、Adami H.O.、Beeson L.、Folsom A.R.、Fraser G.、Goldbohm R.A.、Graham S.、Kushi L.、Marshall J.R.、Miller A.B.、Rohan T.、Smith-Warner S.A.、Speizer F.E.、Willett W.C.、Wolk A.、Hunter D.J.关于身高、体重和乳腺癌风险的前瞻性队列研究的汇总分析。美国流行病学杂志。2000;152:514–527.-公共医学
1. Trentham-Dietz A.、Newcomb P.A.、Storer B.E.、Longnecker M.P.、Baron J.、Greenberg E.R.、Willett W.C.体型与乳腺癌风险。美国流行病学杂志。1997;145:1011–1019.-公共医学
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[10] Pierobon M.，Frankenfeld C.L.肥胖是三阴性乳腺癌的危险因素：一项系统综述和荟萃分析。乳腺癌研究治疗。2013;137:307–314.-公共医学

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