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.2019年9月；42(3):1066-1074.
doi:10.3892或2019.7214。 Epub 2019年6月27日。

HNF-4α下调通过调节肾癌中E-钙粘蛋白促进肿瘤迁移和侵袭

高耀辉 1, 杨燕 2, Jing Guo公司 1, 钱章 1, 德西碧 1, 王芬（Fen Wang） 2, 张正彦 1, 玲珑路 1, 姚旭东 2, 清伟 1
附属公司

HNF-4α下调通过调节肾癌中E-钙粘蛋白促进肿瘤迁移和侵袭

高耀辉等。 及国际医学权威期刊. 2019年9月.

摘要

肾细胞癌（RCC）是成人肾脏最常见的恶性疾病。转移性肾癌患者预后异常差，对所有现有治疗方法都有抵抗力。因此，有必要探索参与肾癌进展的新分子，并确定有效的治疗靶点。肝细胞核因子‑4α（HNF-4α）在肝细胞分化中起重要作用，参与肝癌的进展；然而，HNF-4α在RCC中的功能作用尚未得到很好的确定。本研究报告称，通过免疫组织化学和RNA测序分析，与正常对照组相比，肾细胞癌组织样本中HNF‑4α的表达显著下调。统计分析表明，HNF-4α下调与肾癌患者的肿瘤分期、复发、转移和预后不良显著相关。此外，伤口愈合和Transwell分析表明，HNF-4α的下调通过转录调节RCC中的E-cadherin促进细胞迁移和侵袭。最后，HNF‑4α表达与E‑钙粘蛋白表达呈正相关，E‑钙粘蛋白表达低的患者预后也较差。这些发现可能为HNF-4α的生物学效应提供新的见解，并为发现RCC的分子治疗靶点奠定基础。

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图1。
图1。
HNF-4α下调，与肾癌预后不良相关。（A） RCC样本HNF-4α蛋白表达的代表性免疫组织化学图像。（B和C）HNF-4α表达得分以方框图表示，水平线代表中位数。绘图范围在最小值和最大值之间。将RCC组织（n=48）与邻近正常组织（n=22）、原发性（n=30）和转移性（n=18）RCC组织进行比较。通过Student t检验计算P值。HNF-4α在不同病理类型和分级的RCC中的表达信息来自TCGA数据库。（D） 使用Student t检验对肿瘤（n=1019）和正常（n=139）组织进行比较和分析。（E） 使用单因素方差分析和Bonferroni事后检验对I期（n=473）、II/III期（n=390）和IV期（n=117）RCC进行比较和分析。（F） 采用单因素方差分析（ANOVA）和Bonferroni事后检验（post-hoc test）对原发（n=1013）、复发（n=5）和转移（n=1）RCC组织进行比较和分析。（G） 肾癌患者HNF-4α表达与生存时间相关性的Kaplan-Meier分析；数据来源于TCGA数据库。病例分为低表达组和高表达组。结果采用log-rank检验进行分析*P<0.05，**P<0.01。HNF-4α、肝细胞核因子-4α；肾细胞癌；TCGA，癌症基因组图谱。
图2。
图2。
HNF-4α调节肾癌细胞迁移和侵袭在体外western blotting检测HNF-4α的蛋白表达。肌动蛋白作为负荷控制。（A） 用HNF-4α表达载体或EV稳定转染A498细胞。（B）用携带shHNF-4α或NC的逆转录病毒载体感染OS-RC-2细胞。（C和D）所示细胞的生长曲线。（E和F）所示RCC细胞中伤口愈合试验的代表性图像（放大倍数，×100）和量化。所示细胞的（G和H）Transwell迁移或（I和J）侵袭分析的代表性图像（放大倍数，×100）（上面板）和迁移或侵袭细胞数量的统计分析（下面板）。所有实验用三份样品重复至少三次。数据表示为平均值±标准偏差**P<0.01。EV，空向量；HNF-4α、肝细胞核因子-4α；NC，非特定控制；OD，光密度；sh，短发夹RNA。
图3。
图3。
HNF-4α调节E-cadherin的表达。（A和C）通过western blotting检测指示蛋白的表达水平。肌动蛋白作为负荷控制。（B和D）磷酸化蛋白表达与归一化为肌动蛋白的总蛋白表达的比率。通过逆转录定量聚合酶链反应检测所示细胞中所示基因的（E-H）mRNA表达水平。用E-cadherin启动子驱动的荧光素酶报告质粒转染（I和J）293T细胞，转染或不转染HNF-4α表达载体36h；（一） 以肌动蛋白为负荷对照，western blotting检测HNF-4α表达，检测（J）相对荧光素酶活性。数据表示为平均值±标准偏差**P<0.01；学生的t检验。EV，空向量；HNF-4α、肝细胞核因子-4α；NC，非特定控制；P、 磷酸化；sh，短发夹RNA。
图4。
图4。
E-cadherin调节RCC细胞的迁移和侵袭。western blotting检测E-cadherin的表达；肌动蛋白作为负荷控制。（A） 用shE-cadherin或NC稳定转染A498/HNF-4α细胞。（B）用E-cadherin表达载体或EV感染OS-RC-2/shHNF-4β细胞。所示细胞的Transwell（E和G）迁移或（F和H）侵袭分析的代表性图像（放大倍数，×100）（上面板），以及迁移或侵袭细胞数量的统计分析（下面板）。所有实验用三份样品重复至少三次。数据表示为平均值±标准偏差**P<0.01；学生的t检验。EV，空向量；HNF-4α、肝细胞核因子-4α；NC，非特定控制；sh，短发夹RNA。
图5。
图5。
肾癌组织中E-cadherin的表达及相关性分析。（A） 肾细胞癌E-cadherin表达的代表性IHC图像。（B和C）E-cadherin表达分数以方框图表示。（D） 通过Pearsonχ计算的HNF-4α和E-cadherin蛋白表达分析2测试。（E-G）E-cadherin在不同病理类型和分级的RCC中的表达，来自TCGA数据库。（E） 肿瘤（n=1019）和正常组织（n=139）通过Student t检验进行比较和计算。（F） 第一阶段（n=473）、第二/第三阶段（n=390）和第四阶段（n=117）RCC组织通过单向方差分析进行比较和计算，然后进行Bonferroni事后检验。（G） 通过单向方差分析（ANOVA）和Bonferroni事后检验对原发（n=1013）、复发（n=5）和转移（n=1）RCC组织进行比较和计算。（H） 通过Pearsonχ计算的HNF-4α和E-cadherin mRNA表达分析2测试。（I-L）通过Spearman秩相关计算的不同级别RCC中HNF-4α和E-cadherin mRNA表达的相关性分析。（M） 根据TCGA数据库，E-cadherin表达与RCC患者5年生存率之间的关系。数据采用log-rank检验进行分析，P<0.01。（N） E-cadherin高或低表达的RCC患者的总体生存率；数据来源于TCGA数据库。数据采用log-rank检验进行分析，P<0.01*P<0.05，**P<0.01。HNF-4α、肝细胞核因子-4α；肾细胞癌；TCGA，癌症基因组图谱。
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