Diverse immunotherapies can effectively treat syngeneic brainstem tumors in the absence of overt toxicity

doi:10.1186/s40425-019-0673-2

.2019年7月17日；7(1):188.

doi:10.1186/s40425-019-0673-2。

在没有明显毒性的情况下，多种免疫疗法可以有效治疗同基因脑干肿瘤

附属机构

¹美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所免疫科，邮编55905。
²医学科学家培训计划，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州，55905，美国。
^三分子医学部，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州，55905，美国。
⁴美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所病毒学和基因治疗跟踪，55905。
⁵Oncolytics Biotech，Inc.，加拿大卡尔加里，AB，T2N 1X7。
⁶美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所眼科，邮编：55905。
⁷美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所免疫科，邮编55905。vile.richard@mayo.edu。
⁸分子医学部，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州，55905，美国。vile.richard@mayo.edu。
⁹英国西约克郡利兹大学圣詹姆斯大学医院医学与健康学院利兹癌症研究英国临床中心。vile.richard@mayo.edu。

PMID： 31315671
预防性维修识别码： PMC6637625型
内政部： 10.1186/s40425-019-0673-2

在没有明显毒性的情况下，多种免疫疗法可以有效治疗同基因脑干肿瘤

马修·舒尔克等。免疫疗法癌症杂志. 2019.

.2019年7月17日；7(1):188.

doi:10.1186/s40425-019-0673-2。

附属机构

¹美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所免疫科，邮编55905。
²医学科学家培训计划，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州，55905，美国。
^三分子医学部，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州，55905，美国。
⁴美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所病毒学和基因治疗跟踪，55905。
⁵Oncolytics Biotech，Inc.，加拿大卡尔加里，AB，T2N 1X7。
⁶眼科，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州，55905，美国。
⁷美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所免疫科，邮编55905。vile.richard@mayo.edu。
⁸分子医学部，梅奥诊所，罗切斯特，明尼苏达州，55905，美国。vile.richard@mayo.edu。
⁹英国西约克郡利兹大学圣詹姆斯大学医院医学与健康学院利兹癌症研究英国临床中心。vile.richard@mayo.edu。

PMID： 31315671
预防性维修识别码： PMC6637625型
内政部： 10.1186/s40425-019-0673-2

摘要

背景：免疫治疗在各种癌症的治疗中显示出显著的临床前景。然而，临床益处来自高度炎症的作用机制。这对包括弥漫性桥脑胶质瘤（DIPG）在内的儿童脑干肿瘤的治疗提出了独特的挑战，因为治疗相关的炎症可能会导致灾难性毒性。因此，本研究的目的是调查基于免疫的炎症疗法是否可能过于危险，无法用于儿童脑干肿瘤的治疗。

方法：为了补充之前在免疫缺陷小鼠中使用患者衍生异种移植物进行的免疫治疗研究，我们开发了使用可移植的同基因肿瘤进行免疫治疗的完全免疫活性模型。这四种模型——HSVtk/GCV自杀基因免疫治疗、溶瘤病毒免疫治疗、过继性T细胞转移和CAR T细胞治疗——已经过优化，可以治疗中枢神经系统以外的肿瘤并诱导广泛的炎症反应，最大限度地提高观察脑干毒性的机会。

结果：除表达GMCSF的重组痘苗病毒表现出炎症毒性外，所有四种模型均在无毒性的情况下取得了抗肿瘤效果。组织学、影像学和流式细胞术证实所有模型中都存在脑干炎症。在使用时，添加免疫检查点封锁不会产生毒性。

结论：对脑干进行免疫治疗干预仍需谨慎。尽管如此，我们表明，尽管儿童脑干肿瘤在这一解剖敏感部位可能具有毒性，但为了利用抗肿瘤免疫反应的潜在潜力，有必要进一步仔细开发儿童脑干瘤免疫疗法。

关键词：头脑风暴；DIPG；免疫治疗；毒性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

马特·科菲（Matt Coffey）是Oncolytics Biotech公司的总裁兼首席执行官，该公司是本研究中使用的呼肠孤病毒的制造商。

数字

图1
自杀基因治疗能有效治疗脑干肿瘤，且无明显毒性。(一)将B16tk细胞（右）或PBS（左）立体定向植入C57BL/6小鼠的脑干，该小鼠在第9天接受T2 MRI成像。以4倍的速度插入H&E图像。(b条)用GCV和每日地塞米松治疗两个五天疗程的B16tk肿瘤的Kaplan-Meier生存曲线。(n个 = 10只小鼠/组）图是两个独立实验的代表。(**c（c）**)通过T1 MRI成像评估治疗和未治疗小鼠的肿瘤体积。(n个 = 3只小鼠/组）各组在第5天和第9天之间肿瘤体积差异的配对t检验。(d日)经10Gy全脑照射和GCV治疗的B16tk肿瘤的Kaplan-Meier生存曲线。(n个 = 9只小鼠/组）图代表一个实验

图2
自杀基因治疗会导致脑干炎症。(**a、 b、c**)荷B16tk脑干肿瘤小鼠在肿瘤植入后第4-8天和第10-14天接受GCV或PBS治疗后的全脑流式细胞术。白细胞被选为CD45^您好!; 小胶质细胞被选为CD45^中，CD11b+；APC被选为CD45^您好!以及CD11b+、CD11c + 或MHCII+*第页 ≤ 0.05 (n个 = 3-4只小鼠/组）(d日)代表性组织学(**c（c）**). H&E（20倍，顶部）和抗CD3（红色）/DAPI（蓝色）（40倍，底部），定量(**e（电子）**). *第页 < 0.05

图3
脑干中的免疫刺激溶瘤病毒治疗显示了炎症毒性和抗肿瘤疗效。(一)用VV-GMCSF或呼肠孤病毒（MOI 10）体外感染GL261细胞。细胞存活率（左y轴，实心条）或病毒滴度（右y轴，虚线条）。(b条)接受VV-GMCSF/GL261、Reo/GL261或PBS/GL261联合植入的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。（n） = 9只小鼠/组）图是两个独立实验的代表。(**c（c）**)在VV-GMCSF和肿瘤联合植入后四天，代表性小鼠因神经症状而被安乐死。H&E图像（左，10x）；中脑（Mid）和髓质（Med），用黑色箭头表示嵌入脑膜浸润（牛痘抗原，红色，40x，中部；CD11b，红色，40 x，右侧）。(d日)10天的Kaplan-Meier生存曲线建立了GL261肿瘤用递增剂量的呼肠孤病毒瘤内治疗。(n个 = 9只小鼠/组）图是三个独立实验的代表。(**e（电子）**)代表性小鼠在呼肠孤病毒或PBS治疗7天后实施安乐死，以进行组织学分析。H&E图像（左，20x）和抗CD3（红色）/DAPI（蓝色）（右，40x）。(**（f）**)用呼肠孤病毒（2.5E6 pfu）或PBS治疗，然后进行抗CTLA4/抗PD1治疗的10天建立的GL261肿瘤的Kaplan-Meier生存曲线。(n个 = 5–6只小鼠/组）图是两个独立实验的代表

图4
转基因T细胞治疗延长了同基因脑干肿瘤小鼠的生存期。(一)用PBS或pmel T细胞治疗B16-ova肿瘤的Kaplan-Meier生存曲线，然后进行4-6 h后通过PBS或VSV-hgp100和两个后续剂量的VSV-hpp100或PBS(n个 = 9只小鼠/组）图是三个独立实验的代表。(b条)用PBS或OT-I T细胞治疗GL261-QUAD肿瘤小鼠的Kaplan-Meier生存曲线，随访4-6 h后通过PBS或VSV-ova和两次后续剂量的VSV-ovo或PBS(n个 = 18只小鼠/组）图是一个实验的代表

图5
转基因T细胞进入脑干并招募内源性免疫细胞。(一)按照图4A所述处理小鼠的全脑流式细胞术。在肿瘤植入后第15天进行分析*第页 ≤ 0.05 (n个 = 3只小鼠/组）(b条)代表性组织学(一). H&E（20x，顶部）和抗CD3（红色）/DAPI（蓝色）（40x，底部）。(**c（c）**)用pmels和VSV-hgp100处理的小鼠脾细胞(一)和(b条)孵育6个 h带车辆，hgp100_25–33或SIINFEKL（卵清蛋白免疫原性肽），并进行细胞内细胞因子染色。(n个 = 3只小鼠/组）

图6
CAR T细胞向脑干运输并延长生存期而无明显毒性。(一)使用生物素化蛋白L和链霉亲和素-PE染色定量EGFRvIII-CAR转导。(b条)24天后EGFRvIII-CAR T细胞对B16-EGFRvIII特异性杀伤B16-parated细胞的活性测定小时(n个 = 2) (**c（c）**)经5Gy全身照射、EGFRvIII-CAR T细胞或未转导对照、抗PD1抗体或IgG对照治疗的B16-EGFRvIII脑干肿瘤的Kaplan-Meier生存曲线。(n个 = 8只小鼠/组）图是两个独立实验的代表。(d日)EGFRvIII-CAR-核糖核酸酶处理小鼠的代表性IVIS生物发光图像。(**e（电子）**)在给予GFP标记的CAR四天后，将携带B16-EGFRvIII脑干肿瘤的代表性小鼠处死进行组织学分析。H&E（左，20x）和抗GFP（绿色）/DAPI（蓝色）（右，40x）(**（f）**)来自的系列重量测量(**c（c）**). (n个 = 8只小鼠/组）

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1. Green AL，Kieran MW。小儿脑干胶质瘤：新的认识导致对两种截然不同的肿瘤的潜在新治疗。2015年Curr Oncol代表【审查】；17(3):436.-公共医学
1. Warren KE，弥漫性桥脑内胶质瘤：进展在望。前Oncol。2012;2:205. doi:10.3389/fonc.2012.00205。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. 工作人员。CAR T细胞治疗被批准用于一些患有白血病的儿童和年轻人。癌症潮流博客：国家癌症研究所。2017
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[7] 工作人员。CAR T细胞治疗被批准用于一些患有白血病的儿童和年轻人。癌症潮流博客：国家癌症研究所。2017

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[9] 工作人员。FDA批准Talimogene Laherparepvec治疗转移性黑色素瘤。癌症潮流博客：国家癌症研究所；2015

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