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.2020年3月;105(3):796-807.
doi:10.3324/haematol.2019.223511。 Epub 2019年7月11日。

通过诱导多能干细胞衍生的EB病毒特异性再生T细胞长期根除结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤鼻型体内

附属公司

通过诱导多能干细胞衍生的EB病毒特异性再生T细胞长期根除结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤鼻型体内

安藤美姬等。 血液学. 2020年3月.

摘要

功能性再生诱导多能干细胞(iPSC)衍生的抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)有望成为一种有效的肿瘤免疫治疗方法。当含L-天冬酰胺酶的标准化疗在结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤鼻型(ENKL)中失败时,不存在有效的补救治疗。因此,临床过程是痛苦的。我们证明了ENKL的长期有效根除体内通过Epstein-Barr病毒特异性iPSC-derived抗原特异性CTL,iPSC-direved抗原特异性CTL在小鼠脾脏中作为中央记忆T细胞持续至少六个月。抗肿瘤反应如此强烈,以至于程序性细胞死亡1(PD-1)阻断的伴随效应尚不清楚。这些结果表明,长期持续存在的Epstein-Barr病毒特异性iPSC-derived抗原特异性CTL有助于持续抗肿瘤作用,并为复发和难治性ENKL提供有效的补救治疗。

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数字

图1
图1
结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型(ENLK)和ENKL患者总生存率的典型免疫组织化学特征、程序性死亡相关基因1表达分析.(A)PD-L1+ENKL细胞表达PD-L1(棕色)。(B) PD-L1型+检测到非恶性细胞。ENKL细胞不表达PD-L1。(C) 大多数ENKL患者未观察到PD-1+TIL。(D) 仅在2例ENKL患者中观察到PD-1+TIL(1%)。(E) 两个PD-L1表达组(阳性组与弱阳性组和阴性组)患者的总生存率(OS)(整个研究队列:左;晚期队列:右)。(F) 根据LMP1阳性患者的OS。(G) 接受地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天门冬氨酸酶和足叶乙甙(SMILE)治疗的晚期患者OS。(H) EBV DNA阳性患者OS。PD-L1:编程死亡-1;TIL:肿瘤浸润淋巴细胞;PD-1:程序性细胞死亡1;LMP:潜伏膜蛋白;EBV:EB病毒。
图2
图2
结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型细胞系对诱导多能干细胞衍生的LMP1-和LMP2-rejT杀伤敏感在体外(A)对健康献血者产生的原始外周血衍生EBV-CTL和iPSC-derived-EBV-rejT进行流式细胞术EBV-LMP2四聚体分析。(B) ENKL患者产生的原始外周血衍生EBV-CTL和iPSC-derived-EBV-rejT的流式细胞计量学EBV-LMP1和LMP2四聚体分析(Pt 6)。(C)体外 51LMP1-和LMP2-rejT(效应器)对ENKL(靶点)和HLA不匹配LCL(对照靶点)的Cr释放试验。ENKL:结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型;iPSC:诱导多能干细胞;LMP:潜伏膜蛋白;rewT:再生的细胞毒性T淋巴细胞;EBV:EB病毒;Pt:患者;CTL:细胞毒性T淋巴细胞;HLA:人类白细胞抗原;LCL:EBV感染的淋巴母细胞。
图3
图3
诱导多能干细胞衍生的LMP1 LMP2-rejT对EB病毒感染的肿瘤的细胞毒性等于或大于原始细胞毒性T淋巴细胞在体外.(A)体外 51LMP1-和LMP2-rejT(效应器)和原始CTL克隆(效应器。(B) 流式细胞术分析原始LMP2-CTLs和iPSC-derived LMP2-rejT的PD-1表达。(C) ENKL细胞系NK-YS上PD-L1和PD-L2表达的流式细胞术分析。(D)体外 51原始LMP2-CTL、LMP2-rejT(效应器)和HLA-mismatched T细胞(对照效应器)对ENKL(靶点)的Cr释放测定。将抗PD-L1抗体(+)、ENKL细胞与10 mg/mL抗PD-Ll抗体培养三天,直到进行检测。在无抗PD-L1抗体的情况下培养抗PD-L1Ab(-)、ENKL细胞。数据以平均值±SD表示,并代表至少三个独立实验。E: T比率:效应器:目标比率;iPSC:诱导多能干细胞;LMP:潜伏膜蛋白;rewT:再生的细胞毒性T淋巴细胞;ENKL:鼻型节外NK/T细胞淋巴瘤;CTL:细胞毒性T淋巴细胞;Pt:患者;HLA:人类白细胞抗原;LCL:EBV感染的淋巴母细胞;PD-1:程序性细胞死亡1;PD-L1:编程死亡-1;PD-L2:编程死亡-生命周期2;Ab:抗体;SD:标准偏差。
图4
图4
诱导的多能干细胞衍生LMP2-rejT显示出优越的抗结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型活性体内(A)使用原始LMP2-CTL或LMP2-rejT治疗的小鼠的生物发光成像。将携带FFluc+ENKL的小鼠分为6组,分别给予不治疗组(n=6)、抗PD-1抗体组(n=6)、原CTL+抗PD-1 Ab组(n=0.6)、RejT组(n=3)或RejT+抗PD-1Ab组。图中显示了每组有代表性的三只小鼠。(B) 治疗后第21天肿瘤总生长的量化表示为log10信号变化。误差线代表±SD****P(P)<0.0001, ***P(P)<0.001和*P(P)单因素方差分析结果<0.05。(C) Kaplan-Meier生存曲线表示治疗组和对照组小鼠的生存百分比:仅肿瘤小鼠或经抗PD-1抗体、原始CTL、原始CTL+抗PD-1 Ab、RejT或RejT+抗PD1 Ab治疗的小鼠**P(P)<0.01和*P(P)经log-rank检验<0.05。iPSC:诱导多能干细胞;LMP:潜伏膜蛋白;rewT:再生的细胞毒性T淋巴细胞;ENKL:结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型;FFluc:萤火虫荧光素酶;CTL:细胞毒性T淋巴细胞;PD-1:程序性细胞死亡1;Ab:抗体;SD:标准偏差。
图5
图5
LMP2-rejT持续存在于长期存活的结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型小鼠的脾脏中(A)经LMP2-rejT治疗的ENKL荷瘤小鼠脾脏的代表性HE染色切片(左上,中间)和经原始LMP2-CTL治疗的ENK荷瘤小鼠的肿瘤块(右上)。免疫组织化学研究显示人类CD3+用LMP2-rejT处理的携带ENKL的小鼠的脾脏的T细胞浸润(左下,中心)和用原始CTL处理的携带ENKL的小鼠的肿瘤块的T细胞浸润(右下)。未经处理的无ENKL小鼠脾脏切片作为阴性对照。比例尺代表20 mm。(B)四聚体+CD3的流式细胞术分析+来自外周血的LMP2-rejT人群。中央记忆表型(CD45RA,CD62L+,CD27+,CD95+)EBV-rejT维持在外周血中。LMP:潜伏膜蛋白;rewT:再生的细胞毒性T淋巴细胞;ENKL:结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型;HE:苏木精和曙红;CTL:细胞毒性T淋巴细胞;PD-1:程序性细胞死亡1;Ab:抗体;EBV:EB病毒。
图6
图6
LMP2-rejT治疗复发小鼠腹水中结外NK/T细胞淋巴瘤和鼻型细胞的表型(A)流式细胞术分析腹水中NK-YS细胞HLAⅠ类(A,B,C)的表达。(B) 腹水中rejT后NK-YS细胞的LMP2序列。(C)体外 51EBV-rejT(效应器)和HLA不匹配T细胞(对照效应器)对培养物中NK-YS细胞和腹水中NK-SYS细胞的Cr释放试验(靶点)。数据以平均值±标准差表示。E:T比率:效应器:目标比率;ENKL:结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型;LMP:潜伏膜蛋白;HLA:人类白细胞抗原;EBV:EB病毒;SD:标准偏差。

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