Characterization of the 18 kDa translocator protein (TSPO) expression in post-mortem normal and Alzheimer's disease brains

doi:10.1111/bpa.12763

.2020年1月；30(1):151-164.

doi:10.1111/bpa.12763。 Epub 2019年7月25日。

死后正常和阿尔茨海默病脑中18kDa易位蛋白（TSPO）表达的特征

亚星桂^1 2, Jordan D Marks公司¹, Sudeshna Das公司^1 三, 布拉德利·T·海曼^1 三, 阿尔贝托·塞拉诺·波佐^1 三

附属公司

¹马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院神经科。
²浙江大学邵逸夫爵士医院神经内科，浙江，中国。
^三哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿。

PMID： 31276244
预防性维修识别码： PMC6904423型
内政部： 10.1111/桶/12763

死后正常和阿尔茨海默病脑中18kDa易位蛋白（TSPO）表达的特征

亚星桂等。大脑病理学. 2020年1月.

.2020年1月；30(1):151-164.

doi:10.1111/bpa.12763。 Epub 2019年7月25日。

作者

亚星桂^1 2, Jordan D Marks公司¹, Sudeshna Das公司^1 三, 布拉德利·T·海曼^1 三, 阿尔贝托·塞拉诺·波佐^1 三

附属公司

¹马萨诸塞州波士顿马萨诸塞总医院神经科。
²浙江大学邵逸夫爵士医院神经内科，浙江，中国。
^三哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿。

PMID： 31276244
预防性维修识别码： PMC6904423型
内政部： 10.1111/桶/12763

摘要

18kDa转运蛋白（TSPO）是小胶质细胞PET成像放射性配体的广泛使用靶点，但其在死后正常和患病人脑中的表达尚未得到很好的描述。我们旨在研究人类对照（CTRL）和阿尔茨海默病（AD）大脑中TSPO的表达特征。具体来说，我们试图：（1）定义表达TSPO的细胞类型；（2）比较AD和CTRL脑中tspo mRNA和tspo水平；（3）将TSPO水平与反应性神经胶质和AD神经病理学变化的定量神经病理学测量相关联；（4）研究TSPO rs6971单核苷酸多态性对TSPO mRNA和TSPO水平、胶质细胞反应和AD神经病变的影响。我们对CTRL和AD受试者的死后大脑样本进行了定量免疫组织化学和Western blot，并对公开的小鼠和人类大脑RNA-Seq数据集进行了分析。我们发现：（1）TSPO不仅在小胶质细胞中表达，而且在星形胶质细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中也表达；（2） AD和CTRL受试者之间的tspo mRNA和tspo水平以及两组颞叶新皮质和白质之间的tspo水平存在大量重叠；（3） TSPO皮质负荷与活化的小胶质细胞或反应性星形胶质细胞、Aβ斑块或神经纤维缠结的负荷或皮质厚度无关；（4） TSPO rs6971 SNP对TSPO mRNA或TSPO水平、胶质细胞反应的大小、皮质厚度或AD神经病变的负担没有显著影响。这些结果可能为正在进行的开发反应性胶质特异性PET放射配体的工作提供信息。

关键词：18kDa易位蛋白（TSPO）；阿尔茨海默病；淀粉样斑块；星形胶质细胞；小胶质细胞；神经纤维缠结；神经炎症；外周苯二氮卓受体；正电子发射断层成像（PET）；rs6971单核苷酸。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
*TSPO在小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中的表达。*共聚焦显微镜图像显示TSPO在IBA1+中的表达(A类‐D类)和CD68+(E类‐**H（H）**)小胶质细胞、GFAP+星形胶质细胞(我‐**L（左）**)毛细血管的CD31+内皮细胞(**M（M）**‐**P（P）**)和软脑膜动脉的SMA+血管平滑肌细胞(问‐T型). 注意沿着小胶质细胞突起TSPO免疫染色的点状模式(D类,**H（H）**)，但其与描绘小胶质溶酶体的CD68+点的有限共定位(**H（H）**). 还应注意血管平滑肌细胞中TSPO+点刺与平滑肌肌动蛋白（SMA）丝的有限共定位(T型).

图2
*在AD神经病变的不同阶段，tspo mRNA水平没有差异*.tspo公司从公开的宗教秩序研究和记忆老化项目RNA‐Seq数据集（n=638，见方法）中获得背外侧前额叶皮层（BA9）的mRNA水平，并根据AD神经病理学变化的严重程度进行绘制。Braak NFT两个阶段(A类)也不是CERAD神经炎斑块评分(B类)冲击*多伦多证券交易所*mRNA水平（单向方差分析，P > 0.05). Braak NFT阶段：B1=Braak 0/I/II（n=112）；B2=制动器III/IV（n=386），B3=制动器V/VI（n=140）。CERAD神经炎斑块评分：C0=无（n=165），C1=稀疏（n=67），C2=中度（n=219），C3=频繁（n=187）。

图3
*AD和CTRL大脑中TSPO水平存在大量重叠。*(A类)AD和对照（CTRL）个体颞极皮层（CTX）和白质（WM）TSPO荧光免疫组织化学的代表性图像。(B类)24名CTRL和22名AD受试者TSPO免疫反应性（TSPO‐ir）负荷的量化显示略微显著（Mann–WhitneyU型 = 175.5,*P（P）*=0.0516）皮层水平较高，白质水平较高，具有统计学意义（Mann–WhitneyU型 = 161.5,*P（P）*=0.0235）。(C类‐E类)TSPO和GAPDH（装载控制管理）的代表性Western blot和散点图，显示时间定量(C类)，正面(D类)和小脑(E类)AD和CTRL受试者的大脑皮层。两组在任一区域（颞皮质：Mann–WhitneyU型168.5,*P（P）* = 0.3180; 额叶皮层：曼·惠特尼U型112,*P（P）* = 0.2112; 小脑：未配对t吨测试，t吨=1.151，df=38，*P（P）* = 0.2568).

图4
*TSPO水平与AD神经病变的局部负担或胶质细胞反应的程度无关。*TSPO-ir负荷与皮层厚度的相关图(A类)淀粉样斑块负荷(B类)，PHF1+NFT的体视学计数(C类)，GFAP‐ir负荷（反应性星形胶质细胞）(D类)和CD68受体负荷（活化的小胶质细胞）(E类)n=22名AD受试者的颞极新皮质（BA38）。相关系数和对可以在面板的每个图形中找到值。

图5
*TSPO rs6971 SNP不影响TSPO mRNA水平。* *tspo公司*从公开的宗教秩序研究和记忆老化项目RNA-Seq数据集（n=473，见方法）中获得背外侧前额叶皮层（BA9）的mRNA水平，并与*TSPO公司*rs6971基因型。这个*tspo公司*AA（LAB，n=45）、AG（MAB，n=213）和GG（HAB，n=215）受试者的mRNA水平没有差异（单向方差分析，*P（P）* > 0.05).

图6
*TSPO rs6971 SNP不会影响TSPO水平。*(A类,B类)皮层（A）和白质中TSPO荧光免疫组化的代表性图像(B类)AD和对照（CTRL）个体的时间极被*TSPO公司*rs6971 SNP基因型。(C类,D类)CTRL和AD在两个区域（皮层：*P（P）* = 0.2506; 白质：*P（P）*=0.2592，Kruskal–Wallis ANOVA和Dunn的后验）。(E类‐**G公司**)TSPO和GAPDH（装载控制的内务管理）的代表性Western blot与图3相同，散点图显示时间定量(E类)，正面(F类)和小脑(**G公司**)AD和CTRL受试者的大脑皮层现在被*TSPO公司*rs6971 SNP基因型。CTRL组和AD组在两个区域的基因型之间均无显著差异（颞皮质：*P（P）* = 0.6850; 额叶皮层：*P（P）* = 0.3983; 小脑：*P（P）*=0.7665，Kruskal–Wallis ANOVA和Dunn的后验）。值得注意的是，在24例基因分型的CTRL病例中，AA基因型缺失；因此，没有“CTRL AA”组。

图7
*TSPO rs6971 SNP不影响神经胶质反应、AD神经病变或皮层萎缩的严重程度。*这个*TSPO公司*对86例AD患者进行rs6971 SNP基因分型。三种基因型的皮层厚度没有显著差异(A类)淀粉样斑块负荷(B类)或基于体视学的PHF1+神经纤维缠结（NFT）计数(C类)，GFAP+星形胶质细胞(D类)或CD68+小胶质细胞(E类)颞叶新皮质（BA38）。

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