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.2019年7月1日；10(1):2895.
doi:10.1038/s41467-019-10675-2。

固有的生物力学特性使感染性丝虫病能够通过收集淋巴管传播

维托尔德·W·基拉斯基 1 2, 科拉莉·马丁 三, 皮萨诺 4, 奥迪尔·贝恩 三, 西蒙·巴巴扬 5, 旋律A Swartz 6 7 8
附属机构

固有的生物力学特性使感染性丝虫病能够通过收集淋巴管传播

维托尔德·W·基拉斯基等。 国家公社. .

摘要

丝虫病是由节肢动物传播的丝虫线虫引起的疾病。相关的病理学取决于感染性幼虫在其迁徙结束时的位置，即疾病的无症状和研究最少的阶段。为了确定有助于丝虫病传播的因素，我们对感染西氏线虫的幼虫从皮肤中逃逸的过程进行了成像。通过皮肤丝虫病的穴居，通过机械性破坏淋巴管壁，进入采集前淋巴管。一旦进入收集器，它们向淋巴结的快速单向运动就得到淋巴管形态的支持。在一个模拟淋巴管的微流控迷宫中，丝虫病沿着水流方向运动，这是第一个能够在宿主体内引导蠕虫的生物力学因素。最后，仅依赖普遍形态生理线索的非感染性线虫也会通过真皮迁移，并破坏淋巴管，这表明通过淋巴途径传播的能力是一种祖先特征，而非后天寄生适应。

PubMed免责声明

利益冲突声明

W.W.K.已就本报告中使用的线虫标记方法申请专利（申请号：62/769579）。其余作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
淋巴阀引导丝虫幼虫向淋巴结迁移。一原发性淋巴水肿模型。的成功率西氏乳杆菌丝虫病在Chy3小鼠淋巴水肿后肢接种后向胸膜腔迁移（提前10天接种%）。在9只对照小鼠和Chy3小鼠中各注射40只丝虫病(第页 = 0.0003，单尾Mann–WhitneyU型测试）。b条继发性淋巴水肿模型。的成功率西氏乳杆菌丝虫病在接种到淋巴水肿尾部后迁移到胸膜腔。6例（对照组）、8例（假手术组）和4例（淋巴水肿组）共注射了40条丝虫；第页 = 0.00021，双尾Fisher精确检验（3 × 2表）。对于一,b条，显示了两个合并实验的单独结果（带平均值和标准偏差）。源数据作为源数据文件提供。c（c）–小时带有迁移丝虫病的免疫染色全耳背真皮的最大强度投影（MIP）。c（c）左侧，在Lyve1（Lve1）染色的淋巴管毛细血管（L帽子)和胶原IV（Coll IV）染色收集器（L科尔特). Mφ-巨噬细胞。插图。一个微米的光学切片显示毛细淋巴管的基底膜。右侧，幼虫的荧光标记显示了解剖器官的存在，并允许识别其头尾朝向（补充注释3）。d日–小时血管内幼虫仅见于淋巴预收集器。d日左，与血管相反，淋巴预收集器被VE-cadherin（VE-cad）弱染色。d日对，IV型胶原蛋白发出的强烈信号揭示了淋巴收集器的特征性形态。穿过淋巴阀的幼虫位于淋巴阀的主干侧。e（电子）–小时淋巴收集器的阀门可防止丝虫病传入。e（电子）,（f）插图。1.8上淋巴阀的方向性 µm光学横截面。克三只幼虫盘绕在瓣膜后窦。小时阀门的结构。根据中所示的MIP图像创建的曲面遮罩(克). 迁徙幼虫定位淋巴管入口的概率比定位淋巴窦出口的概率高，因为阀门开口在较小的盛行淋巴管中所占的比例较大。蓝色箭头(d日–克)表明淋巴引流的原始方向。蓝色箭头在(小时（右）指向躯干（顶部）和窦（中部）的瓣膜边缘。酒吧 = 50 微米
图2
图2
丝虫病在真皮和淋巴管内的不同迁移模式。IV型胶原染色组织中活体标记丝虫病的活体内成像（Coll IV）。一,b条丝状体在真皮中迁移。一丝虫在间质中表现出离散的迁移模式。幼虫在真皮内迁移12小时组织探测的图像序列（补充电影7）。移民进程微不足道的时期与快速爆发的移民交织在一起。*，组织参考点；绿线、从前一时间点的迁移路径（如中间图像所示）。b条显示双相迁移模式和丝虫病在真皮间质内迁移方向的图表。净迁移发生在迁移爆发期间（箭头所示），但幼虫大部分时间都在向后-向前移动（迁移滞后）。c（c）,d日淋巴管丝虫迁移。c（c）淋巴管丝虫的双向和单向迁移。13分钟的丝虫幼虫在淋巴收集器内迁徙的图像序列（补充电影9）。淋巴收集器系统的标志是在图像上手动绘制的绿色面罩。V（V）a1级和Va2类标记丝虫停止迁移的阀门位置。d日显示丝虫在淋巴收集器内迁移速度和单向性的图表。迁移爆发（箭头，V（V）淋巴 = 731 µm/min）由相等的迁移滞后交错。源数据作为源数据文件提供。e（电子）重建的迁移路径的共焦成像显示，幼虫的淋巴内迁移仅在复杂的淋巴结（V1–V2）延迟。箭头指向收集器的所有阀门。白色，在固定之前使用荧光立体显微镜进行活体成像，然后对同一皮肤碎片进行共焦成像（最大强度投影，绿色）。真皮中单个丝虫运动的追踪(b条)以及淋巴管(d日)（源数据作为源数据文件提供）。比例尺100 微米
图3
图3
丝虫病强行进入会导致淋巴损伤。幼虫进入淋巴管的过程导致了不同程度的淋巴损伤。一随着幼虫进入IV型胶原（Coll IV）染色的淋巴收集器，大部分基底膜（BM）丢失，其残余物重组。左：收集淋巴管部分被丝虫侵入。虚线框包围了丝虫进入部位，在右面板的图像中放大。右图：剩余BM的损伤和重排。箭头指向幼虫进入部位周围BM的定向重组。b条丝虫病的侵入对骨髓和收集器的内皮衬里都造成了损伤。补充电影9中描绘的丝虫在淋巴管内迁移的外推入口位置（虚线框）。丝虫穿过收集器10小时后，对小鼠进行灌流，保留整个耳背真皮的IV型胶原，并对CD31（PECAM-1）和VE-cadherin进行染色。b条（第i组）CD31而非VE-cadherin（VE-cad）的可变存在表明收集器的重塑发生在固定之前。由三个100倍放大区域合成的图像。b条（展板ii）用bi虚线标出的区域的160-nm横截面显示，存在由BM和内皮衬里组成的附加腔室（箭头），表明收集器的对侧壁坍塌。c（c）丝虫穿过两个Lyve1阳性的毛细管淋巴管，但没有进入它们的管腔。箭头450 nm横截面指向毛细淋巴管细胞壁的残余。d日补充电影7中丝虫进入淋巴收集管的图像序列。绿色轮廓（面罩）被手动涂在侵入的淋巴预收集器上。最上面一行的插图显示了幼虫在毛细血管（左）和淋巴收集管（右）中挖洞时的头部。Coll IV-胶原蛋白IV，VE-cad-VE-cadherin。比例尺：一左，200 微米，一右，10 微米，b条20 微米，c（c）50 µm（插图5 µm），以及d日100 微米
图4
图4
幼虫的迁徙是由流体流动所引导的。一微流体迷宫的几何形状及其流动模式。幼虫通过中央站（C-S）用吸管吸进培养箱，然后通过培养箱传播。随后，将泵连接到流量入口（N-E），施加的流量在通道内产生梯度。红色箭头表示流速矢量，其长度表示流量大小。迷宫通道内的流量大小也用彩色编码。b条显示超过30条幼虫迁移路径的代表性数据 流动条件下的最小跟踪；每种颜色代表不同幼虫的路径。请注意，大多数幼虫在流出口（S-E）结束迁移。圆圈表示幼虫的起始位置，星星表示它们在30分钟迁移结束时的位置。c（c）净位移指数计算方法示意图(对（f），黑色箭头），计算为幼虫净位移矢量的点积(对，紫色箭头）和表示最高流量的矢量（红色箭头）。d日静态和流动条件下的相对净位移值表明，与静态条件相比，幼虫迁移的方向取决于流动(第页 = 0.007），曼·惠特尼U型测试，将实验与等量（7）的迁移丝虫病进行比较（源数据以源数据文件的形式提供）。图表显示了个别丝虫病对（f）值的平均值及其标准偏差。总共进行了五次流动实验和三次静态实验（有关详细信息，请参阅补充方法中的复制）
图5
图5
土壤线虫通过真皮迁移并进入收集淋巴管。接种TRITC标记的土源性线虫（nemas）并染色为IV型胶原（Coll IV）的全身皮肤的共焦图像。一土壤源性线虫显示出皮肤内迁移的离散模式（对单个线虫进行分析）。图表显示了迁徙线虫的速度和单向性（补充电影18和19），分为三个不同的阶段：向后-向前移动（滞后、无迁徙）、缓慢和突然迁徙(V（V）快速的 = 635 μm/min，箭头）。b条–d日淋巴收集器内的噬菌体线虫。b条,c（c）一种噬菌体线虫，完全位于收集淋巴管内。b条噬菌体左侧最大强度投影（MIP），带有强标记的未修饰管状气孔和咽部,.b条右，胶原蛋白IV的MIP和线虫整个信号范围的表面掩膜。左侧面板c（c）, 3.5 µm光学XY切片显示(b条)被收集器的基膜（BM）壁包围。淋巴管壁和线虫之间画有双箭头。插图显示了堆叠的2-μm YZ横截面。d日被噬菌体线虫侵入的淋巴收集器受损。d日左侧和d日中部，收集器部分被N侵入发票线虫。与周围节段的BM相比，受侵淋巴管的BM具有紊乱的成分。N个发票，部分侵入淋巴收集器的噬菌体，N2和N三，Ar-动脉间质内的两条线虫。d日对，一个单一强度的表面掩盖了线虫（红色）和IV型胶原（白色）的整个信号范围。噬菌体头部位于收集淋巴管的投影管腔内。消失的淋巴管壁用双箭头标记。箭头指向流入受损集热器的完整阀箱。e（电子）淋巴收集器内的植物寄生线虫具有从针、负染针球和食道开始的弱染胃肠道后体部.截面厚度：顶部：25 µm，中部和底部：0.75 微米。双箭头指向收集器的墙壁。在(c（c）)和(e（电子）)，Z表示光学横截面之间的相对距离。中所示图形的源数据(一)作为源数据文件提供。比例尺：20 微米，10 μm英寸(c（c）)插图（YZ横截面）
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引用人

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工具书类

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