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.2019年7月1日;23(1):236.
doi:10.1186/s13054-019-2506-6。

脂肪组织对脓毒症诱导的小鼠肌肉无力的保护作用:从脂肪分解到酮类

附属公司

脂肪组织对脓毒症诱导的小鼠肌肉无力的保护作用:从脂肪分解到酮类

克洛伊·古森等。 关键护理. .

摘要

背景:重症监护室获得性虚弱是长期危重疾病的一种衰弱后果,与不良结局相关。最近,研究表明,病前肥胖可以预防这种疾病引起的肌肉萎缩和虚弱。在这里,我们假设这种保护是由于增加了脂质和酮的可用性。

方法:在一个中心插管、液体再敏感性、抗生素治疗的长期脓毒症小鼠模型中,我们比较了瘦肉和肥胖脓毒症鼠(n=117)的脂肪分解和脂肪酸氧化标记物。接下来,我们比较了感染性肥胖野生型和脂肪组织特异性ATGL基因敲除(AAKO)小鼠(n=73)和接受静脉输注脂质或标准肠外营养(PN)的瘦感染性小鼠(n=70)的肌肉消瘦和虚弱标志物,在接受补充有酮体3-羟基丁酸或异热量葡萄糖的标准PN的瘦脓毒症小鼠中(n=49)。

结果:肥胖脓毒症小鼠的脂肪分解(p≤0.05)、外周脂肪酸氧化(p≤0.05)和酮体生成(p≤005)均较瘦小鼠显著。在肥胖脓毒症小鼠中阻断脂肪分解导致肌肉质量严重降低(32%的损失vs.野生型15%,p<0.001)和特定最大肌力(59%的损失对野生型0%,p<0.00)。相反,静脉输注脂类使瘦型脓毒症小鼠的特定最大肌力维持在健康对照水平(p=0.6),而接受标准PN的脓毒症鼠的最大肌力降低了28%(p=0.006)。两个瘦脓毒症组的肌肉质量平均减少了29%(p<0.001)。脂质摄入增加了脂肪酸氧化(p≤0.05)和酮类生成(p<0.001),但导致了不利的肝脏脂肪变性(p=0.01)和紊乱的脂质分布(p≤0.01)。用3-羟基丁酸盐补充标准PN也可将特定最大肌力减弱至健康对照水平(p=0.1),但无法防止肌肉质量的损失(两个败血症组均损失25%;p<0.001)。重要的是,这种干预改善了肌肉再生标志物(p≤0.05),而没有出现输脂的不良副作用。

结论:脓毒症期间肥胖诱导的肌肉保护部分由内源性脂肪酸的高动员和代谢介导。此外,通过酮体生成或肠外输注增加酮体的可用性,似乎可以防止脓毒症诱导的肌肉无力。

关键词:脂肪组织;代谢;肌肉无力;脓毒症;骨骼肌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

CG、GVdB和LL是与手稿内容相关的未决专利申请的发明人(PCT/EP2017/081394)。

数字

图1
图1
超重/肥胖对脓毒症期间脂肪分解和脂肪酸氧化的影响。在1(d1)或5(d)后比较瘦(Ln)和超重/肥胖(Ob)脓毒症小鼠脂肪酸动员和代谢的标记患病天数(d5)。体外-附睾脂肪组织(AT)外植体块释放甘油。b血浆甘油。c(c)脂肪酸转运蛋白的相对mRNA表达抄送36肌肉,以及d日肝脏。e(电子)体外肌肉中的棕榈酸酯氧化(f)肝脏。基因表达数据标准化为18卢比Hprt(小时)与Ln健康对照组(Ctrl)的平均值相关。bc(c)d日d1控制:Lnn个 = 15,出生日期n个 = 10; d1败血症:Lnn个 =15,出生日期n个 =15;d5控制:Lnn个 =17,出生日期n个 =15;d5败血症:Lnn个 =15,出生日期n个 = 15e(电子)(f)Ctrl:Ln键n个 = 18,出生日期n个 =15;败血症:Lnn个 = 14,奥布n个=15.数据为平均值±SEM。第页通过Wilcoxon或Student’s确定的值t吨试验[威尔科森第页值:第1天第页 = 0.003,d5第页 = 0.3,c(c)第1天第页 = 0.008,d5第页 = 0.003,d日第1天第页 <0.0001,d5第页 = 0.05,e(电子) 第页 =0.003方差分析第页值:b第1天第页 <0.0001,d5第页 = 0.3,(f) 第页 = 0.007]. §第页 ≤ 0.05, §§第页 ≤ 0.01, §§§第页 ≤ Ctrl与败血症和*第页0.05, **第页0.01, ***第页脓毒症组间0.001
图2
图2
在超重/肥胖的脓毒症小鼠中,阻断脂肪分解会加剧肌肉萎缩和虚弱。在发病5天后,对超重/肥胖(Ob)脓毒症野生型(WT)和脂肪组织特异性ATL基因敲除(AAKO)小鼠的肌肉消瘦和虚弱指标进行评估。胫骨前(TA)和b指长伸肌(EDL)干重。c(c)肌肉萎缩标记物的相对mRNA表达。基因表达数据标准化为18卢比与WT-Ob健康对照组(Ctrl)的平均值相关。d日离体的代表力轨迹-测量EDL肌肉的绝对最大强直力。e(电子)EDL的离体测力表明特定最大力(单位肌肉质量的峰值强直张力)。bc(c)对象控制:WTn个 = 19、亚科n个 =18; 奥布败血症:WTn个=19,AAKOn个 = 17e(电子)对象控制:WTn个 =17、亚科n个 =14; Ob败血症:WTn个 =14、亚科n个 = 14.数据为平均值±SEM。第页通过Wilcoxon试验确定的值第页值: 第页 < 0.0001,b 第页 <0.0001,c(c) Fbxo32磅 <0.0001,微调63 p <0.0001,e(电子) 第页 <0.0001]. §第页 ≤ 0.05, §§第页 ≤ 0.01, §§§第页 ≤ Ctrl与败血症和*第页0.05, **第页0.01, ***第页脓毒症组间0.001
图3
图3
为瘦肉型脓毒症小鼠提供混合的长链和中链甘油三酯,以防止肌肉无力。瘦肉型(Ln)脓毒症小鼠被给予标准混合肠外营养(PN)或含有长链和中链甘油三酯混合物的高脂PN(lipid),5天。胫骨前(TA)和b指长伸肌(EDL)干重。c(c)肌肉萎缩标记物的相对mRNA表达。基因表达数据标准化为18卢比与Ln健康对照小鼠的平均值相关(Ctrl)。d日离体的代表力轨迹-测量EDL肌肉的绝对最大强直力。e(电子)EDL的离体测力表明特定最大力(单位肌肉质量的峰值强直张力)。bc(c)Ln控制n个 = 24; Ln败血症:PNn个 = 23、脂质n个 = 23e(电子)Ln控制n个 =17; Ln败血症:PNn个=16,脂质n个 = 15.数据为平均值±SEM。第页通过Wilcoxon或Student’s确定的值t吨试验[威尔科森第页值:c(c) Fbxo32磅 = 0.2,微调63 p <0.0001; 方差分析第页值: 第页 = 0.0008,b 第页 <0.0001,e(电子) 第页 = 0.01]. §第页0.05, §§第页0.01, §§§第页Ctrl与败血症和*第页0.05, **第页0.01, ***第页脓毒症组间0.001
图4
图4
向瘦脓毒症小鼠提供混合的长链和中链甘油三酯改变了脂质代谢。标准混合肠外营养(PN)或高脂PN(脂质)5对瘦肉型脓毒症患者脂质代谢的影响天。肌肉中脂肪酸氧化相关基因的相对mRNA表达。b肌肉体外棕榈酸酯氧化。c(c)肝脂肪酸氧化相关基因的相对mRNA表达。d日肝体外棕榈酸酯氧化。e(电子)肝总甘油三酯(TG)含量(μmol TG/肝总重量(mg))。(f)肌肉总TG含量(以nmol TG/总肌肉重量(mg)计)。肝脏组织学,箭头表示脂质积聚。比例尺为50微米。小时血浆游离脂肪酸(FFA),TG、,j个低密度脂蛋白胆固醇,以及k个高密度脂蛋白胆固醇浓度。基因表达数据标准化为18卢比Hprt(小时)与Ln健康对照小鼠(Ctrl)的平均值相关。c(c)e(电子)(f)小时j个Ln控制n个 =24; Ln败血症:PNn个 =23,脂质n个=23bd日Ln控制n个 =18; Ln败血症:PNn个 =14、脂质n个 =14.数据为平均值±SEM。第页通过Wilcoxon或Student’s确定的值t吨试验[威尔科森第页值: Cd36便士 = 0.03,b 第页 = 0.03,c(c) p段 = 0.009,Cpt1a页 <0.0001,Acadl p公司 = 0.0008,哈达p = 0.01,e(电子) 第页 <0.0001,(f) 第页 = 0.006,小时 第页 <0.0001, 第页 <0.0001,j个 第页 <0.0001,k个 第页 <0.0001; 方差分析第页值: Cpt1b页 = 0.03,Acadl p公司 <0.0001,哈达p = 0.4,c(c) Cd36便士 <0.0001,d日 第页 = 0.003]. §第页0.05, §§第页0.01, §§§第页Ctrl与败血症和*第页0.05, **第页0.01, ***第页脓毒症组间0.001
图5
图5
补充3-羟基丁酸可预防脓毒症引起的肌肉无力.在5年后评估脂质利用率升高对酮生成的影响天的脓毒症。瘦(Ln)和肥胖(Ob)感染小鼠的血浆3-羟基丁酸(3-HB)浓度。b生酮酶的肝脏基因表达嗯2Ln肠外喂养的脓毒症小鼠补充3-HB(PN+3-HB)或葡萄糖(PN+gluc)5. c(c)胫骨前(TA)和d日指长伸肌(EDL)干重。e(电子)肌肉萎缩标记物的相对mRNA表达。(f)离体的代表力轨迹-测量EDL肌肉的绝对最大强直力。活体测量EDL比最大力(单位肌肉质量的最大强直张力)。mRNA数据标准化为18卢比Hprt(小时)并相对于Ln Ctrl的平均值显示。浅灰色条是所有(Ln+Ob)健康对照的平均值(Ctrl;n个 = 89); 败血症:Lnn个 = 37,Ln脂质n个 =23,出生日期n个 = 34,AAKO Ob公司n个 =17b浅灰色条表示Ln的平均值(n个 =24)和Ob(n个 =18) Ctrl键。败血症:Lnn个 =23,Ln脂质n个 =23,出生日期n个=AAKO州19日n个=17c(c)d日e(电子)Ln控制n个 =15;Ln败血症:PN+glucn个 =17,PN+3-HBn个 =17Ln控制n个 =15;Ln败血症:PN+glucn个 =16,PN+3-HBn个 =14.数据为平均值±扫描电镜。第页由Wilcoxon或Student’s确定的值t吨试验[威尔科森第页值: 第页 <0.0001,e(电子) Fbxo32磅 = 0.001,微调63 p = 0.0002; 方差分析第页值:c(c) 第页 < 0.0001,d日 第页 < 0.0001, 第页 <0.0001]. §第页 ≤ 0.05, §§第页 ≤ 0.01, §§§第页 ≤ Ctrl与败血症和*第页 ≤ 0.05, **第页 ≤ 0.01, ***第页 ≤ 脓毒症组间0.001^第页 < 0.0001与Ln脓毒症脂质比较
图6
图6
3-HB补充增强了肌肉再生的标志物。在瘦(Ln)肠外喂养的脓毒症小鼠中评估与肌肉再生相关的标记物,补充3-羟基丁酸(PN+3-HB)或葡萄糖(PN+gluc)5天。肌肉PAX+卫星细胞染色和每个区域PAX+细胞数量的量化。箭头表示PAX+单元。比例尺为25微米。b肌肉再生相关基因的相对肌肉mRNA表达,c(c)编码乙酰胆碱受体亚单位的基因,d日β-actin编码基因,以及e(电子)HDAC II类编码基因和下游靶标。基因表达数据标准化为雷诺18与Ln健康对照组(Ctrl)的平均值相关。所有面板:Ln Ctrln个 =15;Ln败血症:PN+glucn个 =17,PN+3-HBn个 =17.数据为平均值±SEM。第页通过Wilcoxon或Student’s确定的值t吨试验[威尔科森第页值: 第页 = 0.6,b Myod1便士 = 0.03,Myf5便士 = 0.01,Mstn p公司 = 0.0002,Myog公司 < 0.0001,c(c) 通道1 p = 0.01,变更p < 0.0001,克尔内p < 0.0001,d日 第页 = 0.0002,e(电子) Hdac4磅 = 0.01,Mef2c p公司 = 0.0004; 方差分析第页值:b 普华永道 <0.0001,e(电子) Hdac5磅 = 0.05]. §第页 ≤ 0.05, §§第页 ≤ 0.01, §§§第页 ≤ Ctrl与败血症和*第页 ≤ 0.05, **第页 ≤ 0.01, ***第页 ≤ 脓毒症组间0.001

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引用人

工具书类

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