Tanshinone IIA Restores Dynamic Balance of Autophagosome/Autolysosome in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity via Targeting Beclin1/LAMP1

doi:10.3390/cancers11070910

.2019年6月28日；11(7):910.

doi:10.3390/cancers11070910。

丹参酮IIA通过靶向Beclin1/LAMP1恢复阿霉素心脏毒性中自噬体/自溶体的动态平衡

附属公司

¹北京中医药大学生命科学学院，北京100029，中国。
²北京中医药大学现代中医研究中心，北京100029，中国。
^三北京中医药大学中医学院，北京100029，中国。
⁴北京中医药大学中医学院，北京100029，中国。wangwei26960@126.com。
⁵北京中医药大学生命科学学院，北京100029，中国。wangyong@bucm.edu.cn。
⁶北京中医药大学中医药学院，北京100029。wangyong@bucm.edu.cn。

PMID： 31261758
预防性维修识别码： PMC6679133型
内政部： 10.3390/癌症11070910

丹参酮IIA通过靶向Beclin1/LAMP1恢复阿霉素诱导的心脏毒性中自噬体/自溶体的动态平衡

小平·王等。癌症（巴塞尔）. 2019.

.2019年6月28日；11(7):910.

doi:10.3390/cancers11070910。

作者

小平·王¹, 春丽², 王启艳¹, 李伟丽¹, 郭东清¹, 张雪峰¹, 邵明艳¹, 徐晨¹, 林玛（Lin Ma）¹, 钱章^三, 王伟（音译）⁴, 王勇（音）^5 6

附属公司

¹北京中医药大学生命科学学院，北京100029，中国。
²北京中医药大学现代中医研究中心，北京100029，中国。
^三北京中医药大学中医学院，北京100029，中国。
⁴北京中医药大学中医学院，北京100029，中国。wangwei26960@126.com。
⁵北京中医药大学生命科学学院，北京100029，中国。wangyong@bucm.edu.cn。
⁶北京中医药大学中医学院，北京100029，中国。wangyong@bucm.edu.cn。

PMID： 31261758
预防性维修识别码： PMC6679133型
内政部： 10.3390/癌症11070910

摘要

由于其严重的心脏毒性，抗癌药物阿霉素（DOX）的临床应用受到很大限制。自噬的失调与DOX诱导的心脏毒性（DIC）有关。先前的研究表明，Beclin1和溶酶体相关膜蛋白-1（LAMP1）是自噬的关键介质。在这项工作中，通过评估DOX刺激的H9C2模型中的自噬通量，我们观察到自溶体降解中断导致的自溶体积累。丹参酮IIA（TSA）是一种众所周知的小分子，对心力衰竭具有显著的心脏保护作用。在这里，我们研究了DOX处理的斑马鱼、小鼠和H9C2模型中TSA的调节。结果表明，TSA显著改善心脏功能，逆转体内病理变化，而TSA通过促进自溶体降解和自噬体形成，恢复自噬流量。进一步的实验表明，这些作用是通过上调Beclin1和LAMP1介导的。mTOR激动剂MHY1485在体外通过UNC-51样激酶1（ULK1）-Beclin1/TFEB-LAMP1信号通路消除TSA的作用，证明TSA通过Beclin1/LAMP1信号通路促进自噬来保护DIC。我们进一步采用U87模型评估TSA是否会损害DOX的抗肿瘤活性。有趣的是，TSA的联合治疗能够协同抑制增殖活性。总之，在本研究中，我们揭示了TSA能够在不影响抗肿瘤活性的情况下降低DOX的心脏毒性的新见解。

关键词：贝克林1；灯1；自噬通量；阿霉素；丹参酮IIA。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
丹参酮IIA（TSA）可以改善小鼠的心脏功能并减少病理变化。(A类)小鼠实验设计图。(B类)用M型超声心动图检测各组小鼠的心功能。(C类)超声心动图分析表明，TSA可增加射血分数（EF）和分数缩短（FS）值，降低左室舒张末期内径（LVEDD）和左室收缩末期内径（LVESD）(n个= 5). *第页如图所示，模型组中的数值差异显著。(D类)H&E显示TSA保留了心肌细胞结构(n个= 5). 比例尺：20μm。(E类)Masson染色显示TSA减少胶原沉积(n个= 5). 比例尺：50μm/500μm。图例：DOX，阿霉素；DIC、DOX诱导的心脏毒性。H&E，苏木精和曙红的缩写。

图2
TSA可增加小鼠体重，降低血清LDH、肌脑型肌酸激酶（CKMB）和细胞凋亡。(A类)与模型组相比，TSA增加了体重(n个= 10). TSA降低血清LDH(n个= 8) (B类)和CKMB(n个=8）(C类)与模型组相比。(D类)TUNEL结果显示TSA能够降低细胞凋亡率(n个= 5). 比例尺：50μm。(E类)TSA调节凋亡相关蛋白的表达，包括Bcl-2和Bax，结果表明TSA治疗上调Bcl-2的表达，下调Bax的表达(n个= 5). 所有数据均以平均值±标准差表示*第页如图所示，模型组中的数值差异显著。LDH，乳酸脱氢酶的缩写；末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP镍标记的缩写；DAPI，4′，6-二氨基-2-苯基吲哚的缩写。

图3
TSA可以恢复小鼠的自噬。(A类)每组代表性透射电镜图像(n个= 8). 比例尺：1μm。(B类)TSA增加组织蛋白酶B活性(n个= 5). (C类)Western blot分析显示TSA调节自噬相关蛋白的表达，包括LC3-II、P62、Beclin1和LAMP1(n个= 5). (D类)Western blot分析显示TSA降低了^序列2448p-mTOR、，^通过389p-S6K，以及^序列757p-ULK1，与模型组相比，TFEB在细胞核中的表达增加(n个= 5). 所有数据均以平均值±SD表示*第页如图所示，模型组中的数值差异显著。

图4
DOX被发现抑制心肌细胞自噬流量和心肌细胞溶酶体蛋白水解。(A类)DOX通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测定以剂量依赖性方式降低细胞活力(n个= 12). Western blot结果显示DOX调节凋亡相关蛋白，包括Bax(n个=5）和Bcl-2(n个=5），如所示(B类)，和自噬相关蛋白，包括LC3-II(n个=5），P62(n个=5）和Beclin1(n个=5），如所示(C类). (D类)BafA1（100 nM，预处理4 h）处理诱导LC3-II的显著积累，与DOX联合处理降低了BafA1的作用(n个= 5). (E类)用GFP-mRFP-LC3腺病毒转染心肌细胞，以检测有或无BafA1的自噬流量；与对照组相比，DOX处理的细胞显示黄色斑点减少，红色斑点增加(n个= 30). 比例尺：50μm。(F类)心肌细胞组织蛋白酶B活性的测定(n个= 12). 所有组织蛋白酶B活性测量值均表示为校正为μg蛋白质的RFU/min变化。所有数据均以平均值±SD和学生的t吨-测试*第页如图所示，对照组的数值差异显著#第页如图所示，BafA1-治疗组的数值<0.05存在显著差异。BafA1，Bafilomycin A1的缩写。

图5
TSA可以促进自噬体的形成和溶酶体的蛋白水解。(A类)TSA对10μM以下的心肌细胞无细胞毒性作用(n个= 12). (B类)TSA减轻了DOX诱导的细胞损伤，细胞活力增加证明了这一点(n个= 12). Western blot结果显示TSA可以逆转LC3-II的表达(n个=5）和P62，无(n个=5）BafA1，见(C类)，或用(n个=5）BafA1，见(D类). (E类)用GFP-mRFP-LC3转染心肌细胞以监测自噬流量的变化。TSA增加自噬体（黄色斑点），显著减少自溶体（红色斑点）(n个= 30). 比例尺：50μm。(F类)各组组织蛋白酶B活性测定(n个= 12). *第页如图所示，DOX组的数值与0.05有显著差异。

图6
观察到TSA通过Beclin1/LAMP1途径激活自噬通量。(A类,B类)Western blot结果显示TSA激活了ULK1-Beclin1/TFEB-LAMP1级联通路，从而促进心肌细胞的自噬。MHY1485处理后，TSA对自噬相关蛋白的影响被抑制(n个= 5). (C类)用GFP-TFEB转染心肌细胞，监测TFEB的细胞质定位。结果显示TSA减少了TFEB的磷酸化细胞质募集，并增加了其mTOR的细胞核定位(n个=30）。比例尺：50μm。(D类)MHY1485处理后，TSA对自噬流量的影响被抑制(n个= 30). 比例尺：50μm。(E类)MHY1485治疗后，TSA对组织蛋白酶B活性的影响被消除(n个= 12). 所有数据均以平均值±SD表示*第页如图所示，对于模型组中的值，<0.05有显著差异#第页如图所示，TSA治疗组的数值差异显著。

图7
DOX和TSA联合DOX对U87人胶质母细胞瘤细胞株增殖抑制试验。(A类)细胞暴露于DOX和/或不含不同浓度TSA的环境中24小时/48小时/72小时(B类)通过CCK-8分析获得细胞存活曲线*第页< 0.05.

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