Artesunate, an Anti-Malaria Agent, Attenuates Experimental Osteoarthritis by Inhibiting Bone Resorption and CD31hiEmcnhi Vessel Formation in Subchondral Bone

doi:10.3389/fphar.2019.00685

.2019年6月14:10:685。

doi:10.3389/fphar.2019.00685。 2019年电子采集。

抗疟疾药物青蒿琥酯通过抑制骨吸收和CD31减轻实验性骨关节炎^你好Emcn公司^你好软骨下骨的血管形成

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¹新疆医科大学第一附属医院骨科，乌鲁木齐，中国。
²中亚高发疾病发病机制与防治国家重点实验室新疆棘球蚴病重点实验室，新疆医科大学第一附属医院临床医学研究所，乌鲁木齐，中国。
^三山东大学生命科学学院，济南，中国。

采购管理信息： 31258481
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内政部： 10.3389/fphar.2019.00685

抗疟疾药物青蒿琥酯通过抑制骨吸收和CD31减轻实验性骨关节炎^你好Emcn公司^你好软骨下骨的血管形成

李一成等。前沿药理学. 2019.

.2019年6月14:10:685。

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¹新疆医科大学第一附属医院骨科，乌鲁木齐，中国。
²中亚高发疾病发病机制与防治国家重点实验室新疆棘球蚴病重点实验室，新疆医科大学第一附属医院临床医学研究所，乌鲁木齐，中国。
^三山东大学生命科学学院，济南，中国。

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摘要

骨关节炎（OA）是一种世界范围内常见的使人衰弱的关节疾病，没有干预措施来逆转其进展。青蒿琥酯（Artesunate，ART）是一种抗疟疾药物，具有多种生物活性，包括抑制各种细胞中的破骨细胞生成和血管生成，但其在OA进展中软骨下骨中的作用尚不清楚。在这里，我们探讨了ART对前交叉韧带横断（ACLT）小鼠模型OA发病机制的疗效。我们发现，ART可减轻关节软骨退行性变，表现为OA组织学评分降低和软骨区钙化延迟。此外，ART提高了润滑素和聚集素的表达，降低了X型胶原（Col X）和基质金属蛋白酶-13（MMP-13）的表达。同时，与载体治疗的小鼠相比，ART通过维持骨体积分数（BV/TV）和软骨下骨板厚度（SBP-Th）并降低小梁模式因子（Tb.pf），使异常软骨下骨重塑正常化。我们的研究结果表明，ART通过调节RANKL-OPG系统抑制破骨细胞骨吸收，通过间接抑制TGF-β/Smad2/3信号传导恢复耦合骨重塑。此外，ART废除了CD31^你好Emcn公司^你好血管形成通过下调软骨下骨中血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-1的表达。总之，ART通过阻断骨吸收和CD31减轻ACLT诱导的OA^你好Emcn公司^你好软骨下骨中的血管形成，表明这可能是OA的一种新的治疗方法。

关键词：CD31hiEmcnhi血管形成；青蒿琥酯；骨吸收；骨关节炎；软骨下骨。

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数字

图1
青蒿琥酯（ART）可减轻小鼠前交叉韧带横断（ACLT）后关节软骨的退化。**（A）**HE染色，透明软骨（HC）和钙化软骨（CC）的厚度用双头箭头标记。比例尺，100μm。**（B）**藏红O染色用实心箭头标记，表明术后30天和60天蛋白聚糖丢失和软骨损伤。比例尺，400μm（顶部面板）；200μm（底板）。**（C，D）**HC和CC厚度在不同的组和时间点发生变化。**（E）**术后不同时间点关节软骨组织学OA评分。Vehicle=使用Vehicle进行ACLT手术。ART=青蒿琥酯治疗的ACLT手术。n=每组10个。数值数据表示为平均值±SD**第页与假手术组相比<0.01，^## 第页与车辆组相比，<0.05。

图2
在ACLT手术后30天，青蒿琥酯（ART）使关节软骨中的润滑蛋白、聚集蛋白聚糖、基质金属蛋白酶-13（MMP-13）和胶原X（COL X）的数量正常化。**（A–E）**润滑素、聚集蛋白、MMP-13和COL X的免疫染色和定量分析。比例尺，100μm。n=每组10个。平均值±SD*第页与假手术组相比<0.05，^# 第页与车辆组相比，<0.05。

图3
青蒿琥酯（ART）阻断小鼠ACLT后软骨下异常骨重塑。**（A）**假手术或ACLT手术后30天和60天软骨下骨内侧间隔矢状面视图的3D显微CT图像。比例尺，500μm。**（B–D）**胫骨软骨下骨的骨体积分数（BV/TV）、小梁模式因子（Tb.pf）和软骨下骨板厚度（SBP-Th）的显微CT定量分析。**（E、F）**术后14天抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）的免疫染色和定量分析。比例尺，100μm。**（G、H）**.骨线的免疫组织化学染色和定量⁺术后30天软骨下骨细胞。比例尺，50μm。n=每组10个。平均值±SD*第页与假手术组相比<0.05或以bar表示，^# 第页与车辆组相比，<0.05。

图4
ACLT小鼠显示了OA的潜在发病机制。**（A–D）**TRAP的免疫染色和定量分析**（A-顶部，B）**，转化生长因子-β1（A-中间，C），pSmad2/3⁺细胞**（A-中间，D）**和奥斯特里克斯⁺细胞**（A-底部，E）**ACLT术后0、14、30和60天软骨下骨内侧室矢状面切片。比例尺，50μm。n=每组10个。平均值±SD*第页与假手术组相比<0.05，^# 第页与车辆组相比，<0.05。

图5
青蒿琥酯（ART）调节ACLT小鼠软骨下骨中的RANKL-OPG系统。**（A–D）**术后14天OPG、RANKL和TRAF6的代表性免疫荧光染色和定量分析。比例尺，50μm。**（E）**软骨下骨中RANKL与OPG的比值。**（F、G）**术后14天外周血TRAP5b和组织蛋白酶K的ELISA分析。n=每组10个。平均值±SD*第页与假手术组相比<0.05，^# 第页与车辆组相比，<0.05。

图6
青蒿琥酯（ART）恢复小鼠ACLT后软骨下骨的耦合骨重塑。**（A、B）**术后30天软骨下骨内侧室矢状面巢蛋白的免疫染色和定量分析。比例尺，50μm。**（C，D）**pSmad2/3的免疫染色和定量分析⁺术后30d软骨下骨内侧室矢状面细胞计数。比例尺，50μm。n=每组10个。平均值±SD*第页与假手术组相比<0.05，^# 第页与车辆组相比，<0.05。

图7
青蒿琥酯（ART）可预防CD31^你好Emcn公司^你好ACLT小鼠软骨下骨血管形成。**（A–C）**术后30天对胫骨内侧软骨下骨进行基于CT的三维微血管成像，量化血管体积与组织体积（VV/TV）和血管数量（VN）的关系。比例尺，500μm。**（D、E）**CD31的代表性免疫荧光双染色和定量⁺（绿色）和内切粘蛋白⁺（红色）细胞。比例尺，50μm。n=每组10个。平均值±SD*第页与假手术组相比<0.05，^# 第页与车辆组相比，<0.05。

图8
青蒿琥酯（ART）改善ACLT小鼠软骨下骨中血管内皮生长因子A（VEGFA）和血管生成素-1（Ang-1）的过度表达。**（A–D）**术后30天软骨下骨内侧室矢状断面VEGFA和Ang-1的免疫染色和定量分析。比例尺，50μm。每组n=10。平均值±SD*第页与假手术组相比<0.05，^# 第页与车辆组相比，<0.05。

图9
青蒿琥酯（ART）延缓骨关节炎（OA）进展的分子机制。破骨细胞前分化为破骨细胞的过程受RANKL和OPG的调控。RANKL与其破骨细胞表面受体RANK的结合诱导TRAF6的激活，刺激导致破骨细胞分化的级联事件，而RANKL与诱饵受体OPG的结合抑制了上述反应。异常的机械应力导致过度的骨吸收，释放过量的TGF-β1，导致骨髓中MSCs和骨祖细胞数量增加，导致异常的类骨胰岛和CD31^你好Emcn公司^你好OA进展的血管形成。ART通过调节RANKL-OPG系统来抑制破骨细胞性骨吸收，通过抑制TGF-β1的释放来恢复耦合的骨重塑，从而阻止加速OA进展的级联事件。

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