Experimental evidence for the age dependence of tau protein spread in the brain

doi:10.1126/sciadv.aaw6404

.2019年6月26日；5（6）：eaaw6404。

doi:10.1126/sciadv.aaw6404。 eCollection 2019年6月。

脑内tau蛋白扩散的年龄依赖性的实验证据

附属公司

PMID： 31249873
预防性维修识别码： PMC6594764型
内政部： 10.1126/sciadv.aaw6404号

脑内tau蛋白扩散的年龄依赖性的实验证据

苏珊·韦格曼等。科技进步. 2019.

.2019年6月26日；5（6）：eaaw6404。

doi:10.1126/sciadv.aaw6404。 eCollection 2019年6月。

附属公司

¹德国神经退行性疾病中心（DZNE），10117 Berlin，Germany。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院。

PMID： 31249873
预防性维修识别码： PMC6594764型
内政部： 10.1126/sciadv.aaw6404号

摘要

阿尔茨海默病（AD）的发病率与年龄密切相关，AD的特征是认知能力的逐渐下降，这与tau蛋白聚集在皮质外套膜中的扩散有关。这可能是年龄使大脑容易出现τ错误折叠，并支持τ病理学的传播。我们使用一个实验装置对这一假设进行了测试，该装置允许探索τ扩散和区域脆弱性的年龄相关因素。我们在年轻或老年小鼠的内嗅皮层（EC）神经元中局部表达人tau，并通过免疫标记监测细胞间tau蛋白的扩散。老年动物表现出更多的tau在海马体和邻近皮层区域扩散，并在EC神经元中积累了更多错误折叠的tau。纹状体在任何年龄段都没有观察到错误折叠，纹状体是一个主要不受缠结影响的大脑区域。年龄和脑区依赖性tau扩散和错误折叠可能导致散发性AD的严重年龄相关风险。

PubMed免责声明

数字

**图1。增强突变型P301Ltau在体内的神经元间繁殖。**
(A类)显示AAV序列、mRNA和AAV CBA.eGFP2a.huTau中编码的蛋白质（WTtau和P301Ltau）的示意图，以及tau蛋白的传播原理和检测方法。使用自分裂2a肽，转导的“供体”神经元将eGFP和人类tau表达为单个蛋白质。通过对死后脑切片或培养的固定神经元进行免疫荧光标记，可以观察到tau的增殖：在不表达荧光转导标记物eGFP的“受体”神经元中检测到人类tau，表明tau在细胞间的增殖。因此，GFP转导标记的上游位置可以防止检测到由于mRNA翻译不完整而可能出现的假阳性(B类)AAV eGFP-2a-huTau单侧注入EC的示意图（绿色）和实验工作流程。显示了EC、HPC（和CA1分区）和齿状回（DG）在小鼠水平脑切片中的位置。(C类)在GFP-2a-WTtau–注射了许多huTau受体细胞的小鼠的水平脑切片中，人tau（红色）和GFP（绿色）的免疫荧光标记示例：[huTau⁺/GFP公司⁻]在EC注射侧（1）附近和突触连接区CA1（2）可以看到通过细胞间传播（特写图1和2中的白色箭头）获得tau的细胞。用AAV（GFP）转导的细胞⁺)在这种特殊情况下，可以在EC和CA3中找到。(天)通过对所有受体（huTau）进行计数来量化tau增殖（受体细胞数/转导细胞数）⁺，红色）和供体神经元（GFP⁺，绿色）。更高的传播(*P（P）*=0.0472）。(E类)散点图显示了每只小鼠的受体细胞与供体细胞的平均数。平均值±SEM，n个=每组3只动物n个=每只动物4至5个脑切片；单个数据点代表每只动物的平均值；未配对双尾学生的t吨用韦尔奇的修正进行测试。

**图2。τ的传播和错误折叠随着年龄的增长而增强。**
(A类)在年轻和老年小鼠中将AAV GFP-2a-P301Ltau注射到EC中后人类P301Ltau传播的代表性图像。为了进行分析，在EC、海马结构和邻近皮层（ROI用虚线勾勒）中计算了胡头受体神经元（CA1特写中的白色箭头）。(B类)Tau在老年动物中的繁殖（受体细胞数/转导细胞数）仍然很小，但高出三倍(*P（P）*=0.0322）与年轻成年动物（注射后12周）相比。(C类)转导GFP的量⁺年轻和老年小鼠EC中的神经元与总神经元数量（DAPI）的关系⁺神经元细胞核）通过计数细胞核和GFP测定⁺平行分布在EC相同区域的细胞。(天)神经元数量（大DAPI⁺核；年轻和老年小鼠注射（ipsi）和未注射（contra）EC中的较小胶质细胞核被忽略），表明神经元数量没有差异。(E类)小胶质细胞数量（Iba1⁺)在同侧和对侧半球的HPC中，年轻和老年小鼠之间没有差异。(F类)年轻和老年小鼠EC/HPC提取物中的GFAP水平（注射后6周）表明，与对侧相比，年轻和老年鼠同侧的星形胶质细胞更活跃。(**G公司**)来自未注射的年轻和老年小鼠的EC/HPC提取物的蛋白质印迹分析显示，在蛋白稳定、ER应激标志物CHOP或自噬标志物LC3B和p62方面没有普遍差异。(**H（H）**)显示转导神经元（GFP）的图像⁺，绿色），EC中的τ（Alz-50）折叠错误⁺（粉色）在一只年老的动物和一只年幼的动物身上。(我)Alz-50的量⁺EC中的神经元（归一化为转导GFP覆盖的区域⁺老年动物（ns，不显著；*P（P）*= 0.1531). 数据表示为平均值±SEM。对于细胞计数，n个=4只小动物和5只老动物n个=每只动物3至5个脑切片；单个数据点代表每只动物的平均值。对于脑溶解物，n个=5只年幼和年老的动物。双尾学生的t吨比较两组时用Welch校正进行检验，比较多组时用Sidak校正进行单因素方差分析。

**图3。P301L在EC中错误折叠，但在纹状体神经元中没有。**
(A类)在EC和纹状体（CPu）中注射小鼠的注射示意图和具有代表性的免疫荧光标记水平脑切片。脑切片的参考图像（冠状和水平）取自MBL小鼠图谱(www.mbl.org/alas232/alas232_frame.html). (B类)EC和纹状体注射部位P301L表达神经元的脑切片和特写。错误折叠τ（Alz-50）的神经元⁺)在细胞体中可以在EC中发现，但在CPu中没有，在大多数情况下，该区域不会在AD中发展为tau病理。值得注意的是，P301Ltau的表达量（从GFP强度近似）与EC或CPu中的Alz-50反应性无关。

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