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.2019年5月31日10:603。
doi:10.3389/fphar.2019.00603。 2019年eCollection。

参元丹胶囊通过增强自噬和抑制PI3K/Akt/mTORC1信号通路减轻动脉粥样硬化和泡沫细胞形成

周明雪 1, 潘仁 1, 张颖（音） 2, 西奈李 1, 李梦洁 1, 李萍 1, 聚聚商 三, 刘伟红 1, 刘洪旭 三
附属公司

参元丹胶囊通过增强自噬和抑制PI3K/Akt/mTORC1信号通路减轻动脉粥样硬化和泡沫细胞形成

周明雪等。 前沿药理学. .

摘要

背景和目的：雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号通路的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物靶点在自噬和炎症中起着关键作用。我们之前的研究表明，用于治疗心绞痛的中药参元丹胶囊（SYDC）对小鼠具有抗动脉粥样硬化和抗炎作用。然而，其对自噬和PI3K/Akt/mTORC1信号通路的影响尚不清楚。本研究旨在探讨SYDC对载脂蛋白E基因敲除（ApoE）中自噬和PI3K/Akt/mTORC1信号转导的影响-/-)用小鼠模型和巨噬细胞衍生泡沫细胞来描述其潜在机制。方法：经过6周的高脂肪饮食，ApoE-/-将小鼠随机分为对照组、立普妥组、低SYDC（SYDC-L）组、中SYDC（SYDC-M）组和高SYDC（SYDC-H）组（n=10）。小鼠灌胃给予相应的治疗6周。用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）（80µg/ml）刺激小鼠RAW264.7细胞24小时，然后用SYDC冻干粉预处理24小时。用SYDC处理的细胞与LY294002、三西比滨和雷帕霉素共培养24小时，以研究对PI3K/Akt/mTORC1信号通路的影响。结果：SYDC改善了小鼠的血脂水平，降低了动脉粥样硬化指数和主动脉根部的斑块面积，并抑制了ox-LDL刺激的巨噬细胞中的总胆固醇（TC）水平和胆碱酯酶（ChE）/TC比率。此外，SYDC上调小鼠和ox-LDL刺激巨噬细胞中的Beclin1和LC3II/I蛋白。此外，SYDC抑制小鼠和ox-LDL刺激的巨噬细胞中Ser473的AKT磷酸化和Ser2448的mTOR磷酸化。此外，选择性抑制PI3K/Akt/mTORC1通路并没有改变SYDC对ox-LDL刺激巨噬细胞中ChE/TC比率的抑制。结论：我们的研究结果表明，SYDC治疗通过促进自噬来减弱泡沫细胞的形成通过抑制PI3K/Akt/mTORC1信号通路的激活。这项研究为SYDC治疗动脉粥样硬化的潜在分子机制提供了新的见解。

关键词：PI3K/Akt/mTORC1；参元丹胶囊；动脉粥样硬化；自噬；泡沫电池；炎症。

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数字

图1
图1
参元丹胶囊对动脉粥样硬化的影响。（A）对照组、立普妥、SYDC-L、SYDC-M和SYDC-H组（n=10）的血脂总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平。（B）H&E染色的代表性图像。黑色箭头表示动脉粥样硬化斑块。使用光学显微镜检查组织（比例尺=100 微米）。（C）对照组、立普妥、SYDC-L、SYDC-M和SYDC-H组的AI值（n=10）。（D）不同组中动脉粥样硬化斑块的定量（n=8）*P（P）与对照组相比<0.05**P（P）与对照组相比<0.01；# P（P）与SYDC-H组相比<0.01。
图2
图2
SYDC对自噬的影响。（A）Western blot的代表性图像显示主动脉样本中Beclin-1的表达和LC3II/I比率。GAPDH被用作负荷控制。（B）western blot分析的密度测定值归一化为GAPDH表达，并表示为相对强度*P（P）与对照组SYDC-H、高SYDC（160 mg/kg），SYDC-M，中间SYDC（80 mg/kg）和SYDC-L，低SYDC（40 mg/kg）（n=5）。
图3
图3
SYDC对雷帕霉素复合物1（mTORC1）/Atg13信号通路的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物靶点的影响。（A）Western blot的代表性图像显示PI3K、p-Akt、mTORC1、p-mTORC2和Atg13在对照组、立普妥组、SYDC-L组、SYDC-M组和SYDC-H组的主动脉中的表达。GAPDH被用作负荷控制。（B）将蛋白质印迹分析的密度测定值标准化为GAPDH表达，并表示为相对强度（n＝5）*P（P）与对照组相比<0.05**P（P）与对照组相比<0.01。
图4
图4
SYDC对RAW264.7细胞活性的影响。用不同浓度的SYDC处理RAW264.7细胞24小时，并用CCK-8测定细胞活力。数据表示为平均值±SD（n=3）*P（P）与对照组相比，<0.01。
图5
图5
SYDC对ox-LDL刺激的RAW264.7细胞中总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇水平的影响。（A）油红O染色脂滴的代表性图像。用光学显微镜检查细胞（比例尺=50 微米）。（B）SYDC对ox-LDL刺激巨噬细胞中总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇水平的影响。用不同浓度的SYDC处理细胞。TC，总胆固醇；FC，游离胆固醇；ChE，胆固醇酯。数值表示为平均值±SD，n=3。# P（P）与空白对照组相比<0.01*P（P）与模型对照组相比<0.05**P（P）与模型对照组相比<0.01。
图6
图6
SYDC对自噬的影响。（A）Western blot的代表性图像显示不同组RAW264.7细胞中Beclin-1的表达和LC3II/I比率。（B）定量不同组RAW264.7细胞中Beclin-1的表达和LC3II/I比率。GAPDH被用作负荷控制。# P（P）与空白对照组相比<0.01*P（P）与模型对照组、SYDC-H组、高SYDC组（6.25）相比，<0.01 mg/ml），SYDC-M，中等SYDC（3.125 mg/ml）和SYDC-L，低SYDC（1.5625 mg/ml）（n=3）。
图7
图7
SYDC对RAW264.7细胞中PI3K/Akt/mTORC1信号通路的影响。（A）Western blot的代表性图像显示不同组RAW264.7细胞中p-PI3K、p-Akt和p-mTORC1的表达。GAPDH被用作负荷控制。（B）p-p85表达的Western blot分析的密度测定值归一化为GAPDH表达，并表示为相对强度（n=5）。（C）p-Akt的Western blot分析的密度测定值归一化为GAPDH表达，并表示为相对强度（n=5）。（D）将p-mTORC1的Western blot分析的密度测定值归一化为GAPDH表达，并表示为相对强度（n=5）。# P（P）与空白对照组相比<0.01*P（P）与模型对照组、SYDC-H组、高SYDC组（6.25）相比，<0.01 mg/ml），SYDC-M，中等SYDC（3.125 mg/ml）和SYDC-L，低SYDC（1.5625 mg/ml）（n=3）。
图8
图8
SYDC对PI3K/Akt/mTOR1信号通路防止巨噬细胞泡沫细胞形成的作用。（A）PI3K抑制剂LY294002（3.2）的作用 µmol/L）和Akt抑制剂Tricibin（0.4 μmol/L）对SYDC治疗后ox-LDL刺激巨噬细胞中ChE/TC水平的影响（6.25 mg/ml）。（B）mTORC1抑制剂Ramamycin（3.125）的作用 μmol/L）对SYDC治疗后ox-LDL刺激巨噬细胞中ChE/TC水平的影响（6.25 mg/ml）。数据表示为平均值±SD，n=3；# P（P）与空白对照组相比<0.01*P（P）与模型对照组相比<0.01。
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