A chimeric poxvirus with J2R (thymidine kinase) deletion shows safety and anti-tumor activity in lung cancer models

doi:10.1038/s41417-019-0114-x

.2020年4月；27(3-4):125-135.

doi:10.1038/s41417-019-0114-x。 Epub 2019年6月17日。

一种缺失J2R（胸苷激酶）的嵌合痘病毒在肺癌模型中显示出安全性和抗肿瘤活性

夏姆巴布·乔拉西亚¹, 南海G Chen¹, 陆建明¹, 尼古拉斯·马丁², 伊南·沈^1 三, Sang-In Kim先生¹, 苏珊·华纳¹, 杨熙·吴¹, 方玉满（Yuman Fong）⁴

附属公司

¹美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望城国家医疗中心外科。
²渥太华医院研究所，加拿大渥太华。
^三浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科，杭州，中国。
⁴美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望城国家医疗中心外科。yfong@coh.org。

PMID： 31209267
预防性维修识别码：项目管理委员会7170804
内政部： 10.1038/s41417-019-0114-x

一种缺失J2R（胸苷激酶）的嵌合痘病毒在肺癌模型中显示出安全性和抗肿瘤活性

夏姆巴布·乔拉西亚等。癌症基因治疗. 2020年4月.

.2020年4月；27(3-4):125-135.

doi:10.1038/s41417-019-0114-x。 Epub 2019年6月17日。

作者

夏姆巴布·乔拉西亚¹, 南海G Chen¹, 陆建明¹, 尼古拉斯·马丁², 伊南·沈^1 三, Sang-In Kim先生¹, 苏珊·华纳¹, 杨熙·吴¹, 方玉满（Yuman Fong）⁴

附属公司

¹美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望城国家医疗中心外科。
²加拿大渥太华渥太华医院研究所。
^三浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科，杭州，中国。
⁴美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望城国家医疗中心外科。yfong@coh.org。

PMID： 31209267
预防性维修识别码：项目管理委员会7170804
内政部： 10.1038/s41417-019-0114-x

摘要

溶瘤病毒在临床前和临床研究中表现出良好的安全性；然而，在大多数情况下，治疗效果并不明显。我们以前报道过通过不同痘病毒之间的嵌合，产生一种嵌合痘病毒（CF33），其溶瘤特性显著改善。在这里，我们报告了CF33的序列分析以及GFP编码的CF33病毒（CF33-GFP）在肺癌模型中J2R缺失的溶瘤潜能。在体外，与正常细胞系相比，癌细胞系中CF33-GFP的复制和由此产生的细胞毒性更高。感染病毒后，癌细胞在体外表达免疫原性细胞死亡标记。此外，CF33-GFP是安全的，在小鼠A549肿瘤异种移植模型中，在病毒注射和未注射的远处肿瘤中，以低至1000个斑块形成单位的剂量发挥有效的抗肿瘤作用。同样，在小鼠的同基因肺癌模型中，该病毒显示出显著的抗肿瘤作用，并被发现增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润。总的来说，这些数据保证了对这种新型嵌合痘病毒的进一步研究，因为它可能用于癌症生物治疗。

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数字

图1
CF33的基因组分析。显示亲本病毒成分的病毒基因组图。还显示了参与宿主免疫调节（C21L、C3L、B8R和B18R）和核苷酸代谢（F4L、I4L、J2R和A48R）的基因的起源

图2
CF33-GFP优先复制并杀死癌细胞。一用MOI为0.03的CF33-GFP感染人肺癌细胞（A549、H1299和H1650）、小鼠肺癌细胞（LLC1）和人成纤维细胞（HDFa）。感染48小时后，使用荧光显微镜拍摄图像。b条感染的细胞如(一)在指定的时间点采集，并使用标准菌斑试验测定采集的细胞裂解液中的病毒滴度。**c（c）**细胞在指定的MOI感染病毒，计算细胞相对于模拟感染细胞的存活率72 感染后h。数据显示为平均值 ± 所有实验至少重复两次。统计：双向方差分析比较HDFa细胞系和其他细胞系中不同MOI的细胞存活率**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.005

图3
CF33诱导免疫原性细胞死亡标记物。一细胞被感染*TK公司*-已删除CF33病毒。感染后18小时，分离细胞并进行钙网蛋白染色，并用流式细胞仪进行分析。在这个特殊的实验中，我们使用了删除了TK但没有编码GFP的CF33，因为我们使用的抗体是用Alexa488标记的。b条细胞感染CF33-GFP或模拟感染，培养基中释放的ATP被量化18 h感染后。每个条形代表平均值 ± 标准偏差(n个 = 3). 统计信息：学生的t吨-测试***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.005.c（c）在MOI 5感染细胞，并在指定的时间点收集病毒或模拟感染细胞的培养基。使用Western blot分析在收集的培养基中检测到HMGB1

图4
CF33-GFP对小鼠是安全的。荷双侧皮下A549异种移植物的裸鼠肿瘤内注射10^三CF33-GFP或PBS的PFU仅见于右侧肿瘤。一每周给小鼠称重并计算体重百分比。来自两个独立实验的数据汇总(n个 = 5 + 每组5人），以平均值表示 ± 标准偏差。b条在一项平行实验中，注射病毒的小鼠(n个 = 3）分别于治疗后第7天和第56天实施安乐死。用标准菌斑试验测定肿瘤和正常器官中的病毒滴度。ND：未检测到；检测限：100 pfu/g。**c（c）**每周对小鼠进行绿色荧光成像，并使用AMIview图像处理软件对图像进行处理。d日计算并比较了病毒注射和未注射肿瘤的平均荧光强度（MFI）。数据显示为平均值 ± 标准偏差

图5
CF33-GFP在A549肿瘤模型中显示抗肿瘤作用。一,b条使用数字卡尺计算图4中治疗的小鼠的肿瘤体积。每行代表单个肿瘤的体积。统计：双向方差分析***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.005, *****P（P）* < 0.001.c（c）当两个肿瘤中的一个体积超过2500时，对小鼠实施安乐死毫米^三比较病毒治疗组和PBS治疗组的生存曲线。统计：Log-rank（Mantel-Cox）测试***P（P）* < 0.01. 来自两个独立实验的数据汇集(n个 = 5 + 每组5个）

图6
CF33-GFP在同基因小鼠肺癌模型中显示抗肿瘤功效。一在第1天、第3天和第5天（10⁷PFU/注入）CF33-GFP或PBS。一每隔一天测量肿瘤体积；每行代表单个肿瘤的体积。来自两个独立实验的数据汇集(n个 = 5 + 每组5人）。b条肿瘤达到2500的时间（天）毫米^三在体积方面，对两个治疗组进行了比较。统计数据：学生t检验****P（P）* < 0.005.c（c）当小鼠的肿瘤体积超过2500时，对其实施安乐死毫米^三比较病毒治疗组和PBS治疗组的生存曲线***P（P）* < 0.01.d日小鼠注射方式为(一)并被安乐死(n个 = 4）首次注射后7天。用菌斑法测定肿瘤和正常器官中的病毒滴度。ND：未检出；检测限：100 pfu/克

图7
CF33-GFP增加肿瘤中CD8+T细胞浸润。一,b条对患有LLC1肿瘤的免疫能力强的小鼠实施安乐死，如图6所示进行治疗(n个 = 4）第一次注射病毒后第7天。一肿瘤切片进行CD8+T细胞染色。每个部分都来自单个鼠标。原始放大倍数×100。b条使用ImagePro软件在所有肿瘤切片中计数CD8+T细胞，并在病毒治疗组和PBS治疗组之间进行比较。统计：学生t吨-测试***P（P）* < 0.01

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