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.2019年6月14日；12(1):302.
doi:10.1186/s13071-019-3542-4。

组织转谷氨酰胺酶通过调节IL-33/ST2表达对日本血吸虫感染所致肝纤维化严重程度的影响

李志勇 1, 林卓晓 1, 桂英林 1, 娟娟汤 1, 陈玉强 1, 陈澜（Lan Chen） 1, 李宝琦 1, 吴美玲 1, 刘树燕 1, 黄楚琴 1, 多米尼克·费兰登 2 三, 紫莉 4
附属公司

组织转谷氨酰胺酶通过调节IL-33/ST2表达对日本血吸虫感染所致肝纤维化严重程度的影响

李志勇等。 寄生矢量. .

摘要

背景：组织转谷氨酰胺酶（tTG）调节IL-13在日本血吸虫（Sj）感染所致肝纤维化的发病机制中起着重要作用。IL-33及其受体ST2通过释放IL-5和IL-13参与Th2偏倚免疫应答，并随后参与Sj感染诱导的肝肉芽肿病理。然而，血吸虫感染期间tTG、IL-33/ST2和肝纤维化之间的关系尚未建立。

结果：本研究探讨了在小鼠感染Sj期间，tTG和IL-33/ST2在诱导肝纤维化中的联系。肝纤维化的程度与感染小鼠肝脏中tTG和IL-33/ST2表达在5至8周之间的增加相一致，在Sj感染后6周达到相关峰值。通过注射胱胺或基因敲除抑制tTG活性，可以减轻TLR4、NF-κB通路分子、IL-33/ST2的水平，以及Sj感染引起的肝纤维化的严重程度。

结论：这些结果表明，在Sj感染期间，tTG可能通过TLR4、NF-κB通路激活，然后通过IL-33/ST2至少部分地控制肝纤维化。tTG、IL-33或ST2可能是抗Sj感染所致肝纤维化的潜在药物靶点。

关键词：IL-33；肝纤维化；ST2；日本血吸虫；组织转谷氨酰胺酶。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
tTG和IL-33/ST2的水平与肝纤维化后的严重程度一致Sj公司感染。C57BL/6型小鼠感染20±3尾蚴Sj公司持续0、5、6和8周。将肝组织切片固定并用天狼星红或抗IL-33和抗ST2一级抗体染色。(一,左边)典型的天狼星红染色（200×，比例尺：50微米）Sj公司显示单卵肉芽肿。(一,正确的)周围形态计量胶原区域的百分比Sj公司计算并显示单个鸡蛋（染成阳性红色）（t检验****P（P） < 0.0001).b条感染小鼠肝组织中tTG、IL-33和ST2的相对RNA表达水平Sj公司在指定的时间段，通过RT-qPCR测定病程。GAPDH公司表达水平作为参考（t检验***P（P） = 0.0001, ****P（P） < 0.0001).c（c）Western blotting检测小鼠肝匀浆中tTG、IL-33和ST2的蛋白表达水平显示在左侧面板上，半定量分析显示在右侧面板上。GAPDH被用作负荷控制。d日用免疫组织化学（IHC）测定小鼠肝组织中IL-33和ST2的典型蛋白表达水平和位置Sj公司显示感染（200×和400×，左，比例尺：50μm），使用改良的H评分（右）[t检验****P（P） < 0.0001, ***P（P） = 0.0004，ns，无显著性，P（P） = 0.9228（上面板），P（P） = 0.1711（下面板）]。数据以每组3-6只小鼠的平均±SEM表示。全部在体外实验进行了两到三次。鸡蛋用红色箭头表示
图2
图2
tTG缺失可减轻Sj公司-诱导肝纤维化。野生型（WT）和tTG缺陷型（tTG-/-）小鼠感染20±3尾蚴Sj公司持续0、6和8周。一典型Sj公司天狼星红染色的单卵肉芽肿（200×，比例尺：50μm）显示在左侧面板上。周围形态计量胶原区域的百分比Sj公司计算出单个卵子，并显示在右侧面板上（Mann-Whitney U检验**P（P） = 0.001, *P（P） = 0.0492).b条通过Western blotting检测的小鼠肝匀浆中tTG和Col1的蛋白表达水平显示在左侧面板上，半定量分析显示在右侧面板上。GAPDH被用作负载控制。c（c）平均值Sj公司显示了每个肝脏切片中的卵子数量。数据显示为每组大约三到六只小鼠的平均±SD。全部在体外实验进行了两到三次。红色箭头表示Sj公司鸡蛋（t检验，ns）
图3
图3
tTG敲除下调IL-33/ST2的表达水平。一通过Western blotting检测的小鼠肝匀浆中IL-33和ST2的蛋白水平显示在左侧面板上，半定量分析显示在右侧面板上。GAPDH被用作负荷控制。b条,c（c）IL-33的蛋白表达水平和定位(b条)和ST2(c（c）)在小鼠肝组织中通过IHC测定（200×和400×（insets）；比例尺：50μm），右侧显示了使用改进H分数分析的信号量化。数据以每组3-6只小鼠的平均±SEM表示。全部在体外实验进行了三次。红色箭头表示Sj公司鸡蛋（t检验*P（P） = 0.0360, ****P（P） < 0.0001)
图4
图4
通过胱胺治疗抑制tTG活性可减轻肝纤维化程度。从术后第3天到第10天，通过每天腹腔注射胱胺（CTM）抑制小鼠的tTG活性Sj公司感染。第6周处死小鼠。未感染CTM的小鼠作为对照组。一代表性天狼星红染色（200×，比例尺：50微米）Sj公司左侧显示单卵肉芽肿。单个胶原的形态计量面积百分比Sj公司鸡蛋肉芽肿显示在右侧面板上（t检验****P（P） < 0.0001, ***P（P） = 0.0003).b条通过Western blotting检测的小鼠肝匀浆中Col1的蛋白表达水平显示在左侧面板上，半定量分析结果显示在右侧面板上。GAPDH被用作负载控制。c（c）平均值Sj公司显示了每个肝脏切片中的卵子数。数据以平均值±SD表示。所有实验均进行了两次或三次。红色箭头表示Sj公司鸡蛋（t检验*P（P） = 0.0496)
图5
图5
抑制tTG活性可降低IL-33/ST2的表达水平。一Western blotting检测小鼠肝匀浆中IL-33和ST2的蛋白表达水平显示在左侧面板上，半定量分析结果显示在右侧面板上。GAPDH被用作负荷控制。b条,c（c）用IHC法测定小鼠肝组织中IL-33（B）和ST2（C）的蛋白表达水平和位置（200×和400×左，比例尺：50μm），使用修改的H评分对蛋白质信号进行半定量分析的结果显示在右侧面板上。数据以平均值±标准差表示。所有实验都进行了两次或三次。红色箭头表示Sj公司鸡蛋（t检验**P（P） = 0.0014, ****P（P） < 0.0001)
图6
图6
TLR4和NF–κB通路激活参与tTG调节的IL-33/ST2表达。一通过Western blotting检测到的指示小鼠肝裂解物中TLR4的蛋白表达水平显示在左侧面板上，半定量分析结果显示在右侧面板上。b条Western blotting检测到的p-p65、p-65、p-IKKα/β和IKKγ的蛋白表达水平显示在左侧面板上，半定量分析结果显示在右侧面板上。c（c）感染小鼠肝组织IL-33和ST2的相对RNA表达水平Sj公司用RTqPCR检测6周后是否接触TLR4抑制剂TAK242。Gapdh公司用作内部参考[t检验**P（P） = 0.0069（右侧面板）**P（P） = 0.0057（左侧面板）]
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