ALDH1A1 in patient-derived bladder cancer spheroids activates retinoic acid signaling leading to TUBB3 overexpression and tumor progression

doi:10.1002/ijc.32505

.2020年2月15日；146(4):1099-1113.

doi:10.1002/ijc.32505。 Epub 2019年6月24日。

患者来源的膀胱癌球体中的ALDH1A1激活视黄酸信号传导，导致TUB3过度表达和肿瘤进展

附属公司

¹日本宫崎骏医科大学基因组医学研究中心基因调控和信号转导科。
²千叶大学医学研究生院泌尿系，千叶，日本。
^三日本仙台东北大学医学研究生院病理学与组织技术系。
⁴日本东京国家癌症中心医院肿瘤分化科。
⁵日本川崎市崎岖医科大学崎岖医学中心泌尿系。
⁶日本东京都会老年学研究所功能生物老年学系。

采购管理信息： 31187490
内政部： 10.1002/ijc.32505

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患者源性膀胱癌球体中的ALDH1A1激活维甲酸信号导致TUBB3过度表达和肿瘤进展

武士那卡瓦等。国际癌症杂志. 2020.

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.2020年2月15日；146(4):1099-1113.

doi:10.1002/ijc.32505。 Epub 2019年6月24日。

作者

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¹日本宫崎骏医科大学基因组医学研究中心基因调控和信号转导科。
²千叶大学医学研究生院泌尿系，千叶，日本。
^三日本仙台东北大学医学研究生院病理学和组织技术系。
⁴日本东京国家癌症中心医院肿瘤分化科。
⁵日本川崎市崎岖医科大学崎岖医学中心泌尿系。
⁶日本东京都会老年学研究所功能生物老年学系。

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摘要

获得性耐药是晚期膀胱癌患者长期治疗中的一个关键问题。最近的研究表明，一部分具有增强肿瘤启动潜能的肿瘤细胞，或肿瘤干细胞（CSC），可能特别有助于获得性化疗耐药性和复发。因此，CSC特征化将是理解晚期疾病潜在机制的第一步。我们在球状培养中从膀胱癌患者标本中生成长期患者衍生癌细胞（PDCs），这有利于CSC的富集。膀胱癌PDCs和依赖PDC的患者衍生异种移植物（PDXs）的病理特征与相应患者的标本基本相似。值得注意的是，CSC标记醛脱氢酶1A1（ALDH1A1）是合成维甲酸（RA）的关键酶，在PDCs中大量表达。ALDH1A1抑制剂和shRNAs同时抑制PDC增殖和球体形成，而全反式RA可以挽救ALDH1A1-shRNAs抑制的球体形成。ALDH抑制剂还降低PDC衍生异种移植物的体内生长。ALDH1A1敲除研究表明，微管蛋白βIII（tubulin beta III，TUBB3）是PDCs中下调的基因之一。我们在TUBB3启动子中鉴定了功能性RA反应元件，其转录活性被RA显著激活。临床生存数据库显示，膀胱癌患者中TUBB3的表达可能与预后不良有关。此外，TUB3敲除足以抑制PDC增殖和球体形成。总之，我们的结果表明，ALDH1A1及其下游靶点TUBB3在膀胱癌中过度表达，这些分子可用于晚期疾病的替代诊断和治疗选择。

关键词：ALDH1A1；TUBB3；膀胱癌；癌症干细胞；患者源性细胞；球体。

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[1] Torre LA、Bray F、Siegel RL等，《全球癌症统计》，2012年。CA癌症临床杂志2015；65:87-108.

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[9] Zhou S，Schuetz JD，Bunting KD，等。ABC转运体Bcrp1/ABCG2在多种干细胞中表达，是副群表型的分子决定因素。2001年《国家医学》；7点10分34秒。

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