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.2019年6月11日；9（1）:8470。
doi:10.1038/s41598-019-44878-w。

成纤维细胞生长因子8b诱导附睾白前脂肪细胞解偶联蛋白1表达

Sören Westphal公司 1, 托马斯·甘特尔 2, 卡罗琳·克莱斯 2, 克里斯蒂娜·休廷格 2, 马丁·克林根斯波 2 三 4, 托拜厄斯·弗洛姆 5
附属公司

成纤维细胞生长因子8b诱导附睾白前脂肪细胞解偶联蛋白1表达

Sören Westphal公司等。 科学代表. .

摘要

小鼠白脂肪库（brite脂肪细胞）中棕色脂肪细胞的数量因库、菌株和生理条件的不同而有很大差异。一些内分泌成纤维细胞生长因子与英国脂肪细胞丰度的调节有关。成纤维细胞生长因子家族可根据其作用部位分为内分泌肽、旁分泌肽和细胞内肽。我们在这里筛选了旁分泌成纤维细胞生长因子，以探讨其在附睾白色脂肪细胞分化中驱动brite脂肪生成的潜力，并确定了成纤维细胞增长因子8b诱导解偶联蛋白1表达，但同时干扰脂肪生成。在一项体内试验中，释放到附睾脂肪库的成纤维细胞生长因子8b未能显著增加脆性脂肪细胞的数量。成纤维细胞生长因子8b对培养的附睾脂肪细胞中解偶联蛋白1启动子的特异性作用提供了一个模型系统来剖析特定的基因调控网络。

PubMed免责声明

利益冲突声明

S.W.、M.K.和T.F.是慕尼黑技术大学持有的一项专利的发明者和受益人，该专利涉及FGF8治疗代谢性疾病的应用（WO2015121457A1）。除此之外，所有作者都声明没有相互竞争的兴趣。

数字

图1
图1
旁分泌成纤维细胞生长因子8b增强白色脂肪细胞中Ucp1mRNA和蛋白质的表达。(A类)永生附睾白色脂肪细胞中所有旁分泌FGF的筛选。FGF8b和FGF17导致Ucp1 mRNA表达增加 = 3. (B类)比较了Fgf8转录物的四种不同剪接亚型的肽产物。Fgf8b和Fgf8f能够增加Ucp1转录物丰度，而Fgf8a和e则不能 = 3. (C类)Fgf8b剂量依赖性增加Ucp1转录物丰度，n = 5. (D类)Fgf8b诱导的转录物丰度的增加伴随着Ucp1蛋白的增加。描述了一个典型的Western Blot和量化的信号强度，n = 三。
图2
图2
Fgf8b处理脂肪细胞的代谢变化。(A类)脂肪细胞用125 ng/ml FGF8b（对照）。描述了六天分化过程结束时，处理细胞与未处理细胞的乳酸浓度和中等颜色，以及48 更换介质后数小时。(B类)测量未经治疗（对照组）或经Fgf8b治疗（62.5 ng/ml和125 脂肪细胞对胰岛素的反应（ins，20 毫微米，10 最小值）或异丙肾上腺素（iso，500 纳米，10 最小值），n = 3. (C类)糖酵解相关基因的转录丰度。通过Fgf8b处理，乳酸输出者单羧酸转运体1和4（Mct1，Mct4）以及丙酮酸脱氢酶激酶1（Pdk1）和葡萄糖转运体2（Glut1）增加，而葡萄糖转运器4（Glut4）下调。乳酸脱氢酶（Ldha）保持不变，n = 5，*p < 0.05，***p < 0.001，Holm-Sidak多重测试。(D类)分化脂肪细胞24小时的耗氧量 125小时 ng/ml Fgf8b，最初在无葡萄糖培养基中测量。注入按以下顺序用箭头表示：10 mM葡萄糖，1 µM鱼藤酮加5 µM抗霉素A（抗），400 µM莫能菌素加2 µM催化裂化。显示的是平均值 ± 标准偏差n = 12–18.E实验的细胞外酸化率(D类). (F类)用125 ng/ml Fgf8b和测量的常规分析培养基（25 mM葡萄糖）。注入按以下顺序用箭头表示：5 µM寡霉素（低聚），1 µM异丙肾上腺素（iso），7.5 µM催化裂化装置，5 µM抗霉素A（抗）。所示为平均值 ± 标准偏差，n = 30. (G公司)实验的细胞外酸化速率如(F类).
图3
图3
经Fgf8b和PPARy激动剂处理的白色脂肪细胞的基因表达谱。用Fgf8b（125）处理白色脂肪细胞 ng/ml）和/或罗格列酮（20 µM）。(A类,B类)棕色脂肪细胞、brite标记、脂肪生成和FGF信号转导的基因转录丰度（缩写如下），n = 3-6.Fgf8b治疗导致除Tbx1、Slc21a1和Fgfrs 3和4外的所有转录物在罗格列酮存在和不存在的情况下的丰度显著不同，Fgf21在罗格列酮存在的情况除外（Holm-Sidak多重测试）。(C类)代表性Western Blot检测最终脂肪分化标记物HSL和紫苏素以及线粒体标记物COX4。(D类)检测到的定量、标准化蛋白质带强度(C类)，个 = 3，条形代表平均值 ± 恒星表明，与对照组相比，该转录本的丰度有显著差异。解偶联蛋白1；Cidea，细胞死亡诱导DNA片段化因子α样效应器A；Pgc1a，过氧化物酶体增殖物激活受体γ，辅激活物1α；柠檬酸合酶；Prdm16，包含16个PR域；Tmem26，跨膜蛋白26；Tbx1，T-box转录因子1；Cd137，分化簇137；Hoxc9，同源盒C9；Shox2，身材矮小的homebox 2；Slc27a1，长链脂肪酸转运蛋白1；过氧化物酶体增殖物激活受体γ；脂肪酸结合蛋白4；激素敏感脂肪酶；脂肪酸合酶；Pref-1，前脂肪细胞分泌因子-1；成纤维细胞生长因子受体；Klb，klotho beta；成纤维细胞生长因子21；激素敏感脂肪酶；PLIN，紫苏素；COX4，细胞色素C氧化酶亚基4。
图4
图4
Fgf8b干扰脂肪细胞分化。(A类)在含有Fgf8b（125 ng/ml）与对照处理细胞（con）比较。橙色表示通过图像分析算法自动检测脂滴。(B类,C类)最终脂滴数量减少(B类)，而大小分布相似(C类)Fgf8b治疗后。(D类)在Fgf8b存在下，通过甘油释放测定的非刺激性（左侧面板）和异丙肾上腺素刺激性（iso，右侧面板）脂肪分解率在分化后均降低。条形图表示平均值 ± 标准偏差，n = 3–4. (E类)当标准化为终末脂肪细胞分化标记AP2/Fabp4时，Fgf8b增加了棕色/白色脂肪细胞标记物UCP1、Cidea和Pgc1a的转录丰度。解偶联蛋白1；Cidea，细胞死亡诱导DNA片段化因子α样效应器A；Pgc1a，过氧化物酶体增殖物激活受体γ，辅激活物1α；柠檬酸合酶；条形图是平均值 ± 标准偏差，n = 3.星星表示显著差异（p < 0.05，Sidak的多重比较测试）。
图5
图5
Fgf8b对增殖的前脂肪细胞进行重新编程。(A类)用Ffgf8b（125）处理白色脂肪细胞 ng/ml），适用于48 在增殖、诱导、早期或晚期分化期间，与整个分化期间的治疗进行比较。黑色方块表示Fgf8b治疗的天数。整个分化期的处理导致Ucp1诱导最强。在增殖和早期分化过程中，细胞对Fgf8b处理最敏感，而在处理中加入诱导期则消除了其作用。条形图是平均值 ± 标准偏差，n = 5. (B类)48小时后指示mRNA表达的时间进程 Fgf8b治疗增殖前脂肪细胞数小时。点是平均值 ± 标准差，n = 三。
图6
图6
体内Fgf8b在附睾白色脂肪中的应用。植入释放100的微丸 每天服用ng FGF8b，并将安慰剂粒剂注入附睾白色脂肪组织中，导致FGF8a植入部位周围出现棕色光环，但在治疗三周后，安慰剂粒剂没有出现。(A类)附睾库的照片来自三个独立的实验，每个实验有6只小鼠。(B类)六名盲观察者评估了颗粒周围1（最小）到10（最大）的视觉褐变得分。每个点代表一个特定仓库的平均值，n = 18，页 = 0.0068（t试验）。(C类)通过描述多房脂肪细胞发生率的关键词和组织切片上UCP1免疫染色进行视觉褐变评估，由六名盲法观察者进行评估。数据以符合关键字描述的每个仓库30个区段的百分比提供。每个点代表一个特定车辆段的平均值；无显著差异（Holm-Sidak多重测试）。(E类)间接量热法和注射去甲肾上腺素并未显示Fgf8b组小鼠与安慰剂组小鼠的最大产热能力存在差异。(D类)brite脂肪细胞标记基因的转录丰度没有显著增加。解偶联蛋白1；Cidea，细胞死亡诱导DNA片段化因子α样效应器A；细胞色素c氧化酶亚基7A1；otop1，otopterin 1；Tmem26，跨膜蛋白26；Tbx1，T-box转录因子1；Cd137，分化簇137；Hoxc9，同源盒C9；Shox2，矮小同源异形盒2；Slc27a1，长链脂肪酸转运蛋白1；n个 = 5; 无显著差异（Holm-Sidak多重测试）。
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