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.2019年6月7日；7(1):91.
doi:10.1186/s40478-019-0743-1。

在一个社区队列中，对阿尔茨海默病病理学的抵抗力和恢复力与皮质pTau降低和边缘-前体-年龄相关TDP-43脑病的缺失有关

凯特琳·S·拉蒂默 1, 布里奇特·T·伯克 2, 妮可·F·利亚奇科 三 4, 希瑟·N·库里 三, 米切尔·D·基尔戈尔 5, 劳拉·吉本斯 6, 乔纳森·亨利克森 5, 马丁·达瓦斯 5, Kimiko Domoto Reilly公司 7, 苏曼·贾亚德夫 7, 汤姆·J·格拉博夫斯基 7 8, 保罗·克雷恩 6, 埃里克·B·拉尔森 2, 布莱恩·克莱默 三 4 9, 托马斯·D·伯德 三 7 10, 德克·基恩 5
附属公司

在一个社区队列中，对阿尔茨海默病病理学的抵抗力和恢复力与皮质pTau降低和边缘-前体-年龄相关TDP-43脑病的缺失有关

凯特琳·S·拉蒂默等。 神经病理学学报. .

勘误表in

摘要

阿尔茨海默病神经病理学改变（ADNC）是指大脑不同区域的β-淀粉样蛋白斑块和过度磷酸化tau（pTau）神经原纤维缠结的逐渐积累。年满高龄但无明显ADNC的非强化个体被视为对AD有抵抗力，而那些患有ADNC的个体被认为是有弹性的。了解ADNC抵抗和恢复机制可能为治疗和/或预防AD相关痴呆提供重要线索。ADNC对抵抗力和恢复力的标准尚未明确定义，因此我们为非痴呆受试者制定了严格的病理界限，以消除临界病理病例。在一项基于社区的长期队列研究中，我们从684例成人思维变化研究的尸体解剖中，确定了14名耐药（85岁以上，非痴呆，Braak≤III期，无CERAD）和7名有弹性（非痴呆，Braak VI期，CERAD频繁）的个体。我们按照年龄、性别、死亡年份和死后间隔将每名抵抗力或韧性受试者与一名患有痴呆症和严重ADNC（Braak VI期，CERAD频繁）的受试者进行配对。我们扩展了神经病理学评估，以包括定量方法来评估神经病理学，并发现尽管满足Braak VI期标准，但有弹性的参与者的新皮质pTau负荷较低。此外，边缘-前体-年龄相关TDP-43脑病神经病理学改变（LATE-NC）与临床痴呆症密切相关，且在pTau负荷高的病例中更为普遍，这支持了ADNC的恢复力可能部分取决于对pTDP-43病理学的抵抗的观点。为了探讨tau和TDP-43之间的相互作用，我们建立了一个秀丽隐杆线虫人类（h）tau和TDP43蛋白毒性联合模型，该模型表现出严重的退化表型，与hTau和hTDP-43神经退行性变之间的协同而非简单的加性相互作用最为相容。这种协同作用的基础途径可能为AD的预防和治疗提供新的治疗靶点。

关键词：阿尔茨海默病；神经病理学改变；秀丽线虫；痴呆；高磷酸化tau；韧性；阻力；TDP-43。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
纵向认知得分。抗性(一)和弹性(c（c）)随着时间的推移，受试者的认知表现相对稳定。AD痴呆匹配受试者(b条和d日)直到受试者达成共识会议（当CASI≤ 85）并诊断为痴呆症，之后大多数受试者不再接受认知测试。配对用颜色和线条表示
图2
图2
AD神经病理改变。根据AD神经病理学改变的程度选择病例。耐药病例根据Braak评分为III分或更低，根据CERAD标准选择无神经炎斑块的患者。他们的AD痴呆匹配项、弹性病例以及各自的AD痴呆配对项是基于Braak VI期和频繁的神经炎斑块选择的。重新评估显示淀粉样斑块的预期分布(一)，神经原纤维缠结(b条)，和神经炎斑块密度(c（c）)，基于这些选择标准
图3
图3
神经病理学总分。每个受试者都用一条横线表示，横线被颜色细分，以表示每个受试对象的不同神经病理学类型。灰色条表示AD神经病变（ADNC），计算如下（Braak阶段/2） + CERAD得分，因此ADNC的最高得分为6分。板条代表微血管脑损伤（μVBI），特别是微梗死负荷，例如1个微梗死 = 1，2个微梗死 = 2个或3个以上的微梗死 = 3.黑色条表示路易体病（LBD）的程度，因此1 = 仅脑干，2 = 边缘/杏仁核为主，3 = 新皮质。红色条表示边缘前突增龄相关TDP-43神经病理学改变（LATE-NC），因此1 = 仅杏仁核，2 = 海马和3 = 新皮质（颞内侧以外）。总的来说，抵抗和恢复组明显缺乏LATE-NC，而pTDP-43病理学几乎在痴呆患者中普遍存在
图4
图4
病理蛋白质的半定量。每个受试者的每种病理蛋白（Aβ、pTau和pTDP-43）的负担通过Aβ评分0-3，pTau评分0-3和pTDP43评分0-6进行评估。一正如预期的那样（根据选择标准），与AD痴呆匹配组相比，耐药组几乎没有什么病理学表现，导致几乎每个脑区的每个病理蛋白都存在显著差异。b条弹性组在整个大脑皮层的Aβ病理负荷没有显著差异，但中脑和小脑的Aβ明显降低。pTau病理学仅在弹性病例的MFG中显著降低。pTDP-43病理学显示AMY和HPC的病理负担明显减轻。（MFG，额叶中回，IPL，顶叶下叶；MTG，颞中回；STG，颞骨上回；OC，枕皮质；STR，纹状体；MB，中脑；CBL，小脑；HPC，海马；AMY，杏仁核）***第页 < 0.005, **第页 < 0.01, *第页 < 0.05；配对符号秩检验法
图5
图5
皮层微血管改变。在H&E/LFB染色切片上评估每例患者的神经变性组织损伤程度。与脑实质丢失和反应性胶质增生相关的微血管改变在每个新皮质区以3分制评分，以便1 = 仅限于表层（1-2），2 = 延伸至较深层（3-4），以及3 = 跨层受累（5-6）。在所有AD痴呆受试者中，MTG受影响最严重。一总的来说，在IPL、MTG和OC中，耐药组的实质损伤明显较少。MTG的实质损伤有减少的趋势(第页 = 0.0588）和STG(第页 = 0.0592).b条与AD痴呆匹配组相比，恢复力强的受试者在所有评估的皮层区域显示出较少的实质损伤。（MFG，额叶中回；IPL，顶叶下叶；MTG，颞中回；STG，颞骨上回；OCX，枕皮质）*第页 < 0.05；配对符号秩检验法
图6
图6
耐药组pTau和pTDP-43的定量病理学。耐药组在评估的每个脑区的pTau数量较少(一)在大多数被评估的大脑区域，pTDP-43的定量负荷较少(b条)与AD痴呆匹配。（MFG，额中回；MTG，颞中回；STG，颞骨上回；MTC，颞内侧皮质；EC，内嗅皮质；HPC，海马；TEC，经鼻皮质；AMY，杏仁核）***第页 < 0.005, *第页 < 0.05；配对符号秩检验法
图7
图7
弹性组pTau和pTDP-43的定量病理学：一韧性组在MFG中的pTau定量负荷较少。b条pTDP-43的定量评估也显示，与AD痴呆匹配组相比，弹性组TEC、EC和HPC的病理负担更少。杏仁核显示TDP-43免疫反应降低的趋势(第页 = 0.0630). （MFG，额中回；MTG，颞中回；STG，颞骨上回；MTC，颞内侧皮质；EC，内嗅皮质；HPC，海马；TEC，经鼻皮质；AMY，杏仁核）*p < 0.05；配对符号秩检验法
图8
图8
弹性组穿孔通路的突触完整性。海马齿状回外层分子层（红色星号）和内层分子层（黑色星号）之间的突触素染色比率提供了对贯穿通路突触完整性的测量。与内层相比，AD痴呆受试者的比率有所降低，这是因为外层分子层的染色优先减少，而弹性组的比率保持在接近1的水平，反映了突触的健康状况*第页 < 0.05，Wilcoxon配对签名等级测试
图9
图9
hTau和hTDP-43在体内协同促进神经毒性和蛋白质积累。一,b条人TDP-43（hTDP-43）的泛神经表达与人Tau（hTau）在秀丽线虫转基因模型。从hTau tg纯合但GFP tg或hTDP-43 tg杂合的动物后代中进行盲选，然后对GFP tg或hTDP-43 tg基因型进行评分。单个遗传元素组合的预期孟德尔比率为25%（+/+）、50%（+/-）和25%（−/−）。GFP-Tg杂合动物后代的比率与孟德尔比率没有显著差异(第页 = 0.502，卡方分析）。hTDP-43 tg杂合动物后代的比率与孟德尔比率显著不同(第页 < 0.0001).N个 = 563，GFP Tg。N个 = 561，hTDP-43 tg。c（c）hTau tg的发育同步L4幼虫（+/+）；TDP-43（+/+）双纯合子的移动明显小于hTau tg（+/+(****第页 < 0.0005). 采用单因素方差分析和Tukey多重比较检验确定统计显著性。d日hTau和hTDP-43的共同表达促进体内两种蛋白质的积累和病理磷酸化。发育同步的第1天成人秀丽线虫采集并通过免疫印迹检测总tau、磷酸化tau（AT180）、总TDP-43、磷酸化TDP-43（磷酸化S409/410）和微管蛋白（负荷控制）。免疫印迹是三个独立重复实验的代表
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