Crosstalk between BMP and Notch Induces Sox2 in Cerebral Endothelial Cells

doi:10.3390/cells8060549

.2019年6月6日；8(6):549.

doi:10.3390/cells8060549。

BMP和Notch之间的串扰诱导脑内皮细胞中的Sox2

附属公司

¹加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。XiujuWu@mednet.ucla.edu。
²加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。jyao@mednet.ucla.edu。
³加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。wanglumin1@126.com。
⁴西安交通大学健康科学中心基础医学院细胞生物学与遗传学系，西安，710061。wanglumin1@126.com。
⁵加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。daoqinzhang@mednet.ucla.edu。
⁶加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。LiZ@mednet.ucla.edu。
⁷加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。ericx02@icloud.com。
⁸加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。tongtongyu@mednet.ucla.edu。
⁹中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳110004。tongtongyu@mednet.ucla.edu。
¹⁰加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。kbostrom@mednet.ucla.edu。
¹¹加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所，洛杉矶，加利福尼亚州90095-1570，美国。kbostrom@mednet.ucla.edu。
¹²加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。yyao@mednet.ucla.edu。

PMID： 31174355
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BMP与Notch的串扰诱导脑内皮细胞Sox2表达

吴秀菊等。细胞. 2019.

.2019年6月6日；8(6):549.

doi:10.3390/cells8060549。

作者

吴秀菊¹, 贾谊瑶², 王鲁明（Lumin Wang）^3 4, 张道勤⁵, 李章⁶, 埃里克·雷诺兹⁷, 童童余^8 9, 克里斯蒂娜·博斯特罗姆^10 11, 姚玉成¹²

附属公司

¹加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。XiujuWu@mednet.ucla.edu。
²加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。jyao@mednet.ucla.edu。
³加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。wanglumin1@126.com。
⁴西安交通大学健康科学中心基础医学院细胞生物学与遗传学系，西安，710061。wanglumin1@126.com。
⁵加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。daoqinzhang@mednet.ucla.edu。
⁶加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。LiZ@mednet.ucla.edu。
⁷加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。ericx02@icloud.com。
⁸加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。tongtongyu@mednet.ucla.edu。
⁹中国医科大学附属盛京医院心内科，沈阳110004。tongtongyu@mednet.ucla.edu。
¹⁰加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。kbostrom@mednet.ucla.edu。
¹¹加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所，洛杉矶，加利福尼亚州90095-1570，美国。kbostrom@mednet.ucla.edu。
¹²加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心内科，加利福尼亚州洛杉矶，90095-1679，美国。yyao@mednet.ucla.edu。

PMID： 31174355
预防性维修识别码： PMC6628192型
内政部： 10.3390/单元8060549

摘要

骨形态发生蛋白（BMP）和Notch信号对血管发育中内皮细胞（EC）的分化至关重要。最近的研究表明，过量的BMP活性会在脑内皮细胞中诱导Notch信号传导，从而导致动静脉畸形（AVM）。然而，BMP和Notch信号之间的串扰如何在基因调控水平上影响大脑EC分化尚不清楚。在这里，我们报道了BMP6激活激活素受体样激酶（ALK）3，一种BMP 1型受体，以诱导Notch1受体和Jagged1及Jagged2配体。我们发现Notch组分的增加表达改变了SRY-Box 2中的转录调控复合体(Sox2系统)从而诱导其在脑内皮细胞中的表达。总之，我们的结果确定Sox2是BMP和Notch信号的直接靶点，并提供了有关BMP和Notch信号改变如何影响内皮转录景观的信息。

关键词：缺口；Sox2；骨形态发生蛋白；内皮细胞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明，不存在利益冲突。

数字

图1
增加的陷波信号*管理层^−/−*脑内皮细胞。(一)野生型脑内皮细胞的免疫染色(*管理层^+/+*)和*管理层^−/−*老鼠。细胞孵育24小时，使其在染色前附着在载玻片上；vWF、von Willebrand因子。(b条)Notch受体1、2、3和4，以及Notch配体Jagged1和2和Delta-like（Dll）1、3、4在野生型脑内皮细胞中的表达(*管理层^+/+*)和*管理层^−/−*小鼠（n=8），通过实时PCR测定***第页< 0.001.

图2
骨形态发生蛋白6（BMP6）在脑内皮细胞中诱导Notch1、Jagged1和2。(一)不同剂量BMP2、4、6、7、9或10处理的人脑微血管细胞（HBMEC）中Notch1和Jagged1和2的表达。(b条)经BMP6（100 ng/mL）和BMP9（10 ng/mL。(**c（c）**)用BMP6治疗0、30和60分钟后，HBMEC中pSMAD1/5/8的免疫印迹。(d日)用BMP6治疗1、5和10小时后，对HBMEC中的Notch1细胞内结构域（NICD1）进行免疫印迹。(**e（电子）**)BMPs在大脑中的表达（n=5）*第页< 0.05; ***第页< 0.001.

图3
BMP6通过激活ALK3诱导Notch信号传导。(一)用单个siRNA转染后，ALK2、3、4、6和7在HBMEC中的表达。(b条–d日)Notch1的表达(b条)，Jagged1(**c（c）**)和2(d日)将特定siRNA（si）转染到ALK2、ALK3、ALK4、ALK6或ALK7后，在BMP6处理的HBMEC中***第页< 0.001.

图4
过量的Notch信号诱导大脑内皮细胞中的Sox2。(一,b条)实时PCR检测到经Jagged1、Jagged2或其联合治疗的HBMEC中Sox2的表达(一)和免疫印迹(b条). NICD1被用作Notch1信号激活的对照。(**c（c）**,d日)实时PCR检测特定siRNA（si）转染Notch1、2、3或4后Jagged1和2处理的HBMEC中Sox2的表达(**c（c）**)和免疫印迹(d日). Ctr：对照。(**e（电子）**)Notch1和Sox2在*加拿大存托凭证5^Cre−公司槽口^{弗洛克斯/−}管理层^−/−*和*加拿大存托凭证5^Cre公司+槽口^{弗洛克斯/−}管理层^−/−*大脑内皮细胞。野生型EC(*管理层^+/+*)作为对照（n＝6）。(**（f）**)Sox2在野生型脑内皮细胞中的表达，*Jagged1型^+/−*,*杰格德2^+/−*,*管理层^−/−*,*Jagged1型^+/−管理层^−/−*、和*杰格德2^+/−管理层^−/−*老鼠***第页< 0.001.

图5
Notch信号改变*Sox2系统*启动子激活其在Mgp中的表达^-/-大脑内皮细胞。(一)免疫球蛋白κJ（RBPJκ）结合（R）位点的重组信号结合蛋白，位于*Sox2系统*基因。(b条)染色质免疫沉淀（ChIP）分析显示RBPJκ结合增加*Sox2系统*监管区域*管理层^−/−*大脑内皮细胞。(**c（c）**)ChIP-seq数据证明了二价标记物三甲基组蛋白H3赖氨酸4（H3K4me3）和三甲基组分H3赖胺酸27（H3K27me3）在*Sox2系统*基因座*管理层^+/+*和*管理层^−/−*大脑皮层。(d日)ChIP分析显示NICD1和策划者（MAM）围绕RBPJκ结合位点4的结合增加*Sox2系统*监管区域*管理层^−/−*大脑内皮细胞与*Jagged1型^+/−管理层^−/−*和*杰格德2^+/−管理层^−/−*大脑内皮细胞*第页< 0.05; ***第页< 0.001. (**e（电子）**)原理图。

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1. Urness L.D.、Sorensen L.K.、Li D.Y.缺乏激活素受体样激酶-1的小鼠动静脉畸形。自然遗传学。2000;26:328–331. doi:10.1038/81634。-内政部-公共医学
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[2] Govani F.S.、Shovlin C.L.《遗传性出血性毛细血管扩张症：临床和科学综述》。《欧洲遗传学杂志》。2009;17:860–871. doi:10.1038/ejhg.2009.35。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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