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.2019年8月;44(2):437-446.
doi:10.3892/ijmm.2019.4220。 Epub 2019年5月30日。

喹茜素是一种特异性CK2抑制剂,可降低人肺腺癌细胞对烟碱酯酶的耐药性

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喹茜素是一种特异性CK2抑制剂,可降低人肺腺癌细胞对烟碱酯酶的耐药性

柯莉等。 国际分子医学杂志. 2019年8月.

摘要

表皮生长因子受体(EGFR)下游信号通路的异常激活独立于EGFR,有助于非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR‑酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性的获得。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶酪蛋白激酶II(CK2)磷酸化并调节EGFR下游信号通路的几个成员。因此,本研究的目的是研究在依替尼(EGFR‑TKI)中添加奎那西林(一种特异性CK2抑制剂)对四种非小细胞肺癌细胞系增殖和凋亡的影响及其潜在机制。使用人肺腺癌细胞系HCC827、A549、H1650和H1975来表示EGFR‑TKI敏感EGFR(EGFR鄄敏感)突变、野生型EGFR和EGFR‑的TKI耐药EGFR(耐EGFR鄄)突变。用MTT法测定细胞活力。使用Annexin V‑增强型绿色荧光蛋白凋亡检测试剂盒通过流式细胞术检测细胞凋亡。使用western blot分析观察EGFR下游通路中的蛋白质水平。结果表明,与具有EGFR野生型(A549)和EGFR耐药突变(H1650、EGFR E716‑A750del和PTEN丢失;H1975、EGFR L858R+T790M)的细胞相比,具有EGFR敏感突变的细胞(HCC827、EGFR E 716-A750 del)对伊可替尼更为敏感。喹茜素抑制EGFR野生型和耐药突变细胞的增殖并促进其凋亡,将喹茜素添加到依托替尼中可部分恢复其对依托替宁的敏感性。喹茜素和/或伊考替尼增加了EGFR-TKI耐药细胞的凋亡率,并且它们的组合降低了EGFR下游的蛋白质水平,包括磷酸化(p-AKT)和p-(ERK)。总之,喹茜素可能通过抑制AKT和ERK介导的EGFR‑TKI耐药非小细胞肺癌细胞株的增殖和促进凋亡,部分使细胞对伊替尼敏感。

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数字

图1
图1
EGFR和CK2调节的细胞存活、增殖和凋亡的信号通路示意图。CK2,酪蛋白激酶Ⅱ;表皮生长因子;表皮生长因子受体;MEK,双特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶;IκB、NF-κB抑制剂;IKK、IκB激酶;BIM,Bcl-2样蛋白11;IL-6R、IL-6受体;胰岛素样生长因子1受体IGF-1R;受体酪氨酸蛋白激酶erbB-4;肝细胞生长因子;肝细胞生长因子受体。
图2
图2
不同EGFR基因型的细胞株CK2和EGFR的基础表达不同。Western blotting图像以及CK2α、EGFR和p-EGFR蛋白表达的定量。β-actin作为负荷对照。计算三个独立实验的平均值±标准偏差。CK2α、酪蛋白激酶Ⅱ亚基α;表皮生长因子受体;p-,磷酸化。
图3
图3
在不同的肺腺癌细胞系中,对伊替尼的敏感性不同,并且与表皮生长因子受体基因型。用不同浓度的烟碱处理细胞。48小时后,使用MTT法评估细胞活力。数据表示为与二甲基亚砜相关的百分比。从三个独立的实验中计算平均值±标准偏差。表皮生长因子受体。
图4
图4
喹茜素抑制所有四种细胞系的细胞活性并促进野生型细胞系的凋亡表皮生长因子受体和EGFR-耐药突变。用不同浓度的奎那西林处理细胞。(A)48小时后用MTT法评估细胞活力。数据表示为与二甲基亚砜相关的百分比。(B) 流式细胞术检测细胞凋亡。左下角代表活细胞,右下角代表早期凋亡细胞,右上角代表晚期凋亡细胞,左上角代表坏死细胞。对照组给予等量二甲基亚砜治疗。(C) 总凋亡率的量化。从三个独立的实验中计算平均值±标准偏差。表皮生长因子受体。
图5
图5
喹茜素增强了由伊托替尼介导的对初级和次级耐药细胞系中细胞活性的抑制。用不同浓度的喹茜素处理细胞。对照组用等浓度的二甲基亚砜处理。48小时后,采用MTT法评估(A)HCC827、(B)A549、(C)H1650和(D)H1975细胞的存活率。通过三个独立实验计算平均值±标准偏差。(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。
图6
图6
喹茜素与伊托替尼合用可提高EGFR耐药细胞的凋亡率。野生型表皮生长因子受体并用不同浓度的icotinib和/或喹唑嗪处理EGFR抗性细胞。对照组给予等浓度的二甲基亚砜。(A) 流式细胞仪检测48 h后H1650细胞凋亡;然后对总凋亡率进行量化。(B) H1650细胞形态图像。(C) 流式细胞仪检测48h后H1975细胞凋亡;然后对总凋亡率进行量化。(D) H1975细胞形态图像。(E) 流式细胞仪检测48 h后A549细胞凋亡;然后对总凋亡率进行量化。(F) A549细胞形态图像。在流式细胞术图像中,左下角代表活细胞,右下角代表早期凋亡细胞,右上角代表晚期凋亡细胞,左上角代表坏死细胞。放大倍数,×200。从三个独立的实验中计算平均值±标准偏差。(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。表皮生长因子受体。
图7
图7
喹茜素和依替尼共同降低EGFR-耐药细胞系中AKT和ERK蛋白的表达。用50微米M icotinib和/或50微米奎那西恩。对照组给予等量二甲基亚砜治疗。(A)H1650和(B)H1975细胞蛋白质表达的Western blotting图像和量化。β-actin作为负荷对照。计算三个独立实验的平均值±标准偏差。(*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001)。表皮生长因子受体;CK2α/β、酪蛋白激酶Ⅱ亚基α/β;p-,磷酸化;FoxO1,叉头盒蛋白O1;S6,核糖体蛋白S6激酶β-1。

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