Adipose HuR protects against diet-induced obesity and insulin resistance

doi:10.1038/s41467-019-10348-0

.2019年5月30日；10(1):2375.

doi:10.1038/s41467-019-10348-0。

Adipose HuR可预防饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗

李靖远¹, 李功², 刘少庄^三, 张玉洁¹, 张春梅¹, 米田¹, Huixia路¹, Peili布¹, 杨建民¹, 长汉欧阳⁴, 姜秀新^三, 吴季良⁴, Yun Zhang（张云）¹, 清敏⁵, 张成⁶, 张文成^7 8

附属公司

¹中国教育部、国家卫生健康委员会、中国医学科学院心血管重塑与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科转化心血管医学国家和山东省联合重点实验室，济南，250012，中国。
²山东大学齐鲁医院中西医结合科，济南，250012。
^三山东大学齐鲁医院普外科，济南，250012。
⁴湖北科技大学药学院，咸宁，437100，湖北。
⁵湖北科技大学药学院，咸宁，437100，湖北。baimin0628@163.com。
⁶中国教育部、中国卫生委员会、中国医学科学院心血管重塑与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科转化型心血管医学国家与山东省联合重点实验室，济南，250012，中国。zhangc@sdu.edu.cn。
⁷中国教育部、中国卫生委员会、中国医学科学院心血管重塑与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科转化型心血管医学国家与山东省联合重点实验室，济南，250012，中国。张文成@sdu.edu.cn。
⁸湖北科技大学药学院，咸宁，437100，湖北。zhangwencheng@sdu.edu.cn。

PMID： 31147543
预防性维修识别码： PMC6542850型
内政部： 10.1038/s41467-019-10348-0

Adipose HuR可预防饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗

李靖远等。国家公社. 2019.

.2019年5月30日；10(1):2375.

doi:10.1038/s41467-019-10348-0。

作者

李靖远¹, 李功², 刘少庄^三, 张玉洁¹, 张春梅¹, 米田¹, Huixia路¹, 佩里布¹, 杨建民¹, 长汉欧阳⁴, 姜秀新^三, 吴季良⁴, Yun Zhang（张云）¹, 清敏⁵, 张成⁶, 张文成^7 8

附属公司

¹中国教育部、中国卫生委员会、中国医学科学院心血管重塑与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科转化型心血管医学国家与山东省联合重点实验室，济南，250012，中国。
²山东大学齐鲁医院中西医结合科，济南，250012。
^三山东大学齐鲁医院普外科，济南，250012。
⁴湖北科技大学药学院，咸宁，437100，湖北。
⁵湖北科技大学药学院，咸宁，437100，湖北。baimin0628@163.com。
⁶中国教育部、中国卫生委员会、中国医学科学院心血管重塑与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科转化型心血管医学国家与山东省联合重点实验室，济南，250012，中国。zhangc@sdu.edu.cn。
⁷中国教育部、中国卫生委员会、中国医学科学院心血管重塑与功能研究重点实验室，山东大学齐鲁医院心内科转化型心血管医学国家与山东省联合重点实验室，济南，250012，中国。张文成@sdu.edu.cn。
⁸湖北科技大学药学院，咸宁，437100，湖北。zhangwencheng@sdu.edu.cn。

PMID： 31147543
预防性维修识别码： PMC6542850型
内政部： 10.1038/s41467-019-10348-0

摘要

人类抗原R（HuR）是RNA结合蛋白Hu家族的成员，参与多种生理过程。肥胖作为一个世界性的健康问题，越来越受到人们的关注。为了研究脂肪HuR的作用，我们产生了脂肪特异性HuR基因敲除（HuR^AKO公司)老鼠。与对照小鼠相比，HuR^AKO公司高脂饮食诱导的小鼠出现肥胖，同时伴有胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胆固醇血症和脂肪组织炎症增加。HuR的肥胖^AKO公司由于脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表达减少，小鼠被归因于白色脂肪组织中的脂肪细胞肥大。HuR通过促进ATGL的mRNA稳定性和翻译来正向调节ATGL表达。一直以来，肥胖人群脂肪组织中HuR的表达降低。这项研究表明，脂肪HuR可能是ATGL表达和脂肪分解的关键调节器，从而控制肥胖和代谢综合征。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
产生脂肪特异性*HuR公司*-击倒老鼠。一20周龄C57BL/6J和ob/ob小鼠脂肪组织（epiWAT、ingWAT和BAT）HuR蛋白表达的Western blot分析及定量(n个 = 3），*对象/对象与C57的比较。b条用HFD喂养8周龄雄性C57BL/6J小鼠额外12周；脂肪组织中HuR和β-肌动蛋白的western blot分析及定量(n个 = 3），*HFD（12w）与HFD（0w）的比较。**c（c）**用于产生HuR的转基因小鼠示意图^AKO公司老鼠。d日qPCR分析*HuR公司*对照组和HuR脂肪组织中的mRNA表达^AKO公司老鼠(n个 = 4），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。**e（电子）**−克组织中HuR蛋白水平的Western blot分析(**e（电子）**)和脂肪细胞(**（f）**)和间质血管分数（SVF）(克)来自控制和HuR^AKO公司老鼠。数据表示为平均值 ± SEM。显著性由学生的t吨测试分析**P（P）* < 0.05. 源数据作为源数据文件提供

图2
脂肪特异性*HuR公司*消融使小鼠对肥胖敏感。一对照组和HuR的体重^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 10），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。b条对照组和HuR的代表性照片^AKO公司喂食HFD的老鼠。**c（c）**对照组和HuR的脂肪质量分析^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 7），*HuR的比较^AKO公司与对照组相比。d日脂肪垫的代表性照片（epiWAT、ingWAT和BAT）（顶部）和量化（底部）(n个 = 5），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。**e（电子）**对照组和HuR组的血脂谱（胆固醇、甘油三酯、HDL和LDL）^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 5），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。数据表示为平均值 ± SEM。显著性由学生的t吨测试分析**P（P）* < 0.05. 源数据作为源数据文件提供

图3
*HuR公司*消融导致脂肪细胞肥大。一HFD喂养对照和HuR中epiWAT、ingWAT和BAT的代表性H&E图像^AKO公司老鼠。比例尺50 WAT和20μm BAT为μm。b条脂肪细胞直径的量化。每组共测量300–350个细胞(n个 = 5).c（c）–**e（电子）**对照组和HuR的代谢研究^AKO公司喂食HFD的小鼠：耗氧量(**c（c）**)，呼吸交换比（RER）(d日)和热量生产(**e（电子）**) (n个 = 4).（f）Heatmap代表基因上调1.5倍或下调1.5倍以上*HuR公司*-与对照组相比，脂肪组织不足。克对照和HuR附睾脂肪组织中脂肪生成、脂肪细胞分化和脂解相关基因mRNA水平的qPCR分析^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 6），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。小时ATGL和PLIN的蛋白表达*HuR公司*脂肪组织消融(n个 = 3). 数据表示为平均值 ± SEM。显著性由学生的t吨测试分析**P（P）* < 0.05. 源数据作为源数据文件提供

图4
脂肪特异性*HuR公司*消融抑制脂肪细胞脂肪分解。一EpiWAT外植体由HFD喂养的对照和HuR制备^AKO公司小鼠，并用1刺激 μM ISO。测量FFA和甘油释放（归一化为总蛋白水平）。计算FFA释放率(n个 = 6），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。b条HFD馈电控制和HuR^AKO公司小鼠注射CL316243（1 毫克公斤⁻¹体重）。测定血清FFA和甘油水平(n个 = 6），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。**c（c）**SVF与对照组和HuR分离^AKO公司小鼠，分化为脂肪细胞，并用10 μM ISO。计算甘油和FFA释放量（归一化为总蛋白水平）(n个 = 4），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。d日分化的3T3-L1脂肪细胞感染表达GFP或HuR的腺病毒48 h.用抗HuR和β-肌动蛋白抗体对细胞提取物进行免疫印迹。脂肪细胞被10 计算μM ISO、FFA和甘油释放量（归一化为总蛋白水平）(n个 = 4），*HuR与GFP的比较。数据表示为平均值 ± SEM。显著性由学生的t吨测试分析**P（P）* < 0.05. 源数据作为源数据文件提供

图5
HuR调节*ATGL公司*mRNA稳定性。一20周龄C57BL/6J和ob/ob小鼠脂肪组织（epiWAT和ingWAT）中HuR和ATGL表达的Western blot分析及定量(n个 = 3），*对象/对象与C57的比较。b条用HFD喂养8周龄雄性C57BL/6J小鼠12周；脂肪组织中HuR和ATGL的western blot分析及定量(n个 = 3），*HFD（12w）与HFD（0w）的比较。**c（c）**SVF与对照组和HuR分离^AKO公司小鼠并分化为脂肪细胞。ATGL的Western blot分析及定量(n个 = 3），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。d日分化的3T3-L1脂肪细胞感染表达GFP或HuR的腺病毒48 h.ATGL蛋白水平的Western blot分析和定量(n个 = 3），*HuR与GFP的比较。**e（电子）**用CMLD-2刺激3T3-L1脂肪细胞（30 μM）24 h.ATGL蛋白水平的Western blot分析和定量(n个 = 3），*CMLD-2与DMSO的比较。**（f）**用CMLD-2（30）刺激分化的3T3-L1脂肪细胞 μM）或DMSO 24 h.用抗HuR抗体或对照IgG进行RNA免疫沉淀。克从对照和HuR中分离的SVF^AKO公司将小鼠分化为脂肪细胞并用10 微克毫升⁻¹放线菌素D。*ATGL公司*mRNA水平通过qPCR测定(n个 = 4），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。数据表示为平均值 ± SEM。显著性由学生的t吨测试分析**P（P）* < 0.05. 源数据作为源数据文件提供

图6
脂肪特异性*HuR公司*缺失会加剧胰岛素抵抗。一,b条葡萄糖耐量试验(一)和胰岛素耐受测试(b条)控制和HuR^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 10），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。右侧面板，曲线下方区域。**c（c）**,d日对照组和HuR组脂肪组织、肝脏和肌肉中Akt磷酸化和HuR的Western blot分析^AKO公司患有HFD的小鼠。蛋白质水平标准化为GAPDH水平(n个 = 5），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。**e（电子）**,**（f）**夜间饮食控制和HuR患者的血清胰岛素和脂联素水平^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 5），*HuR的比较^AKO公司与对照组相比。数据表示为平均值 ± SEM。显著性由学生的t吨测试分析**P（P）* < 0.05. 源数据作为源数据文件提供

图7
HFD供电的HuR^AKO公司小鼠肝病加重。一非传染性疾病诱导对照组、HFD诱导对照组和HuR组肝组织H&E和油红O染色切片的代表性图像^AKO公司老鼠。比例尺：50 微米。b条对照组和HuR组肝脏胆固醇和甘油三酯水平^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 5），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。**c（c）**对照组和HuR组肝脏脂肪生成相关基因mRNA水平的qPCR分析^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 8），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。d日脂肪组织中HuR和F4/80的免疫荧光染色。DAPI：细胞核。比例尺：20 微米。**e（电子）**对照组和HuR组肝脏炎症相关基因mRNA水平的qPCR分析^AKO公司喂食HFD的小鼠(n个 = 8），*HuR的比较^AKO公司与控制相比。**（f）**正常和肥胖患者脂肪组织ATGL和HuR蛋白水平的Western blot分析(n个 = 正常或肥胖者为4）。克肥胖患者脂肪组织中标准化HuR蛋白表达与BMI的相关性（共13个样本）。小时脂肪组织中HuR与肥胖机制示意图。数据表示为平均值 ± SEM。显著性由学生的t吨测试分析和皮尔逊相关性**P（P）* < 0.05. 源数据作为源数据文件提供

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