AXL targeting reduces fibrosis development in experimental unilateral ureteral obstruction

doi:10.14814/phy2.14091

.2019年5月；7（10）：e14091。

doi:10.14814/phy2.14091。

AXL靶向治疗减少实验性单侧输尿管梗阻的纤维化发展

附属公司

¹挪威卑尔根卑尔根大学临床医学系。
²挪威卑尔根Haukeland大学医院医学部。
^三BerGenBio ASA，挪威卑尔根。
⁴挪威卑尔根卑尔根大学生物医学系。
⁵Spheromics，芬兰Kontiolahti。
⁶芬兰赫尔辛基大学HiLIFE芬兰FIMM分子医学研究所。
⁷挪威卑尔根大学临床牙科研究中心临床牙科学系。
⁸挪威卑尔根Haukeland大学医院病理科。
⁹挪威卑尔根大学癌症生物标记物中心生物医学系。

PMID： 31134766
预防性维修识别码： PMC6536582型
内政部： 10.14814/phy2.14091

AXL靶向治疗减少实验性单侧输尿管梗阻的纤维化发展

利亚·兰多尔特等。生理学代表. 2019年5月.

.2019年5月；7（10）：e14091。

doi:10.14814/phy2.14091。

附属公司

¹挪威卑尔根卑尔根大学临床医学系。
²挪威卑尔根Haukeland大学医院医学部。
^三BerGenBio ASA，挪威卑尔根。
⁴挪威卑尔根卑尔根大学生物医学系。
⁵Spheromics，芬兰Kontiolahti。
⁶芬兰赫尔辛基大学HiLIFE芬兰FIMM分子医学研究所。
⁷挪威卑尔根大学临床牙科研究中心临床牙科学系。
⁸挪威卑尔根Haukeland大学医院病理科。
⁹挪威卑尔根卑尔根大学癌症生物标志物中心生物医学系。

PMID： 31134766
预防性维修识别码： PMC6536582型
内政部： 10.14814/phy2.14091

摘要

AXL受体酪氨酸激酶（RTK）参与部分上皮-间充质转化（EMT）和炎症，这两种都是肾纤维化发展的主要促进剂。本研究旨在探讨AXL抑制在单侧输尿管梗阻（UUO）引起的肾纤维化中的作用。8周龄雄性C57BL/6小鼠接受UUO治疗，并口服AXL抑制剂bemcentinib（n=22）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，n=10）、ACEI和bemcentini（n=10。7或15天后处死小鼠，通过免疫组织化学（IHC）、western blot、ELISA、天狼星红（SR）染色和羟脯氨酸（Hyp）定量分析肾组织。从冷冻肾组织中提取RNA，并在Illumina HiSeq4000平台上测序。15天后，在SR分析和Hyp定量中，与结扎载体治疗的肾脏相比，结扎贝门汀治疗的肾脏显示较少的纤维化。波形蛋白（VIM）和α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）的IHC染色减少，纤维化关键调节因子如转化生长因子（Tgfβ）、基质金属蛋白酶2（Mmp2）、Smad2、Smad4、肌成纤维细胞活化（Aldh1a2、Crlf1）和EMT（Snai1,2、Twist）的mRNA丰度减少，在结扎bemcentinib治疗的肾脏中，EMT诱导减少（部分）。此外，bemcentinib治疗的结扎肾脏中F4/80阳性细胞较少，与免疫系统相关的通路活性较低，MCP1、MCP3、MCP5和TARC丰度较低，这与Bemcentini治疗减少炎症浸润相一致。AXL RTK通路是肾纤维化药物治疗的一个很有前景的靶点。

关键词：UUO；AXL瞄准；贝门蒂尼（BGB324）；肾纤维化。

PubMed免责声明

利益冲突声明

这项研究得到了BerGenBio ASA的支持，该公司也提供了贝蒙替尼化合物。J.B.Lorens宣布拥有BerGenBio ASA。G.Gausdal和L.Ahmed是BerGenBio ASA的员工。Lea Landolt获得了挪威卑尔根大学的博士奖学金。

数字

图1
实验装置。单侧输尿管梗阻实验装置(UUO公司)雄性C57Bl/6小鼠。Bemcentib、，王牌抑制剂(ACEI公司)，Bemcentib plus公司ACEI公司或在手术前1天启动车辆。小鼠受到UUO公司在第0天。随后，在第7天处死小鼠(n个=6（对于贝姆琴蒂布），n个=6（对于给药小鼠）或15(n个Bemcentib=16，n个=10用于ACEI公司和Bemcentib plusACEI公司和n个=16（对于给药小鼠）。

图2
输尿管梗阻15天后从雄性C57Bl/6小鼠获得的肾组织的代表性组织学图像。来自无线虫（左柱）、结扎载剂治疗（中柱）或结扎贝门汀治疗肾脏（右柱）的福尔马林固定石蜡包埋切片，用PAS公司（A–C），天狼星红(SR公司，D–F），或用免疫组织化学染色（棕色）检测α-平滑肌肌动蛋白(α 座椅模块组件，G–J），波形蛋白(VIM公司、K–M）、F4/80（N–P）或AXL公司（Q-S）。周期性酸性希夫染色显示，单侧输尿管梗阻导致结扎肾与非结扎肾的小管间质纤维化和小管萎缩(PAS公司、A、B）。苏木精反染。比例尺为50μ米。

图3
蛋白质水平电子病历相关标记UUO公司Bemcentinib治疗的效果。的比较AXL公司（A）和蜗牛（B）连体（L）和非连体的浓度(荷兰)梗阻15天后，溶媒治疗小鼠的肾脏溶解物。AXL公司（C）和蜗牛（D） Bemcentini（Bem‐L）和Veh‐L（Veh-L）处理的肾裂解物中结扎肾脏的丰富性。量化工作分解结构条带强度（E–H）。免疫组织化学染色扭转（K）和N‐钙粘蛋白（L）在无鞭毛（左）、结扎载剂治疗（中）或结扎bemcentinib肾脏（右）中的表达。

图4
天狼星红染色、免疫组织化学和羟脯氨酸含量的定量。代表天狼星红正像素平均百分比的条形图(SR公司)7天（A）和15天（B）后染色，免疫组化波形蛋白（D）阳性像素的平均百分比，α 座椅模块组件（E）和F4/80（F），以及连接物（L）和非连接物的羟脯氨酸（Hyp，C）含量定量(荷兰)血管紧张素转换酶抑制剂载体、贝门蒂尼治疗肾脏(ACEI公司)或倍美替尼+ACEI公司（B）阻塞15天后。误差线表示标准偏差。

图5
贝美替尼治疗输尿管梗阻15天后对基因表达的影响。主成分分析(PCA公司)对贝美替尼或载体治疗后结扎肾脏中表达模式存在统计学相关差异的基因（A）和纤维化相关基因（B）的表达数据进行研究。在这两张图中，结扎的影响是最大的因素(个人电脑1，单位：%），然后是治疗效果(个人电脑2，单位：%）。在（A）中，连接样本和未连接样本的组平均中心的距离个人电脑1在bemcentinib治疗后从载体治疗组的76.5降至59.7，表明bemcentini治疗导致的结扎效应降低。作为视觉辅助，阴影密度椭圆勾勒出90%的数据放置在轮廓内的概率。L=结扎，荷兰=无照明，Bem=bemcentinib处理，Veh=车辆处理。

图6
扰动评分表明，在输尿管梗阻15天后，贝门蒂尼治疗降低了结扎效果。提出了六个基因列表的扰动分数作为基因表达变化程度的度量。（A–F），使用一个电子病历（A）三个与纤维化（B–D）相关的基因列表和一个带有巨噬细胞标记物（E）的基因列表表明，贝美替尼治疗对巨噬细胞的纤维化发展和炎症具有改善作用。（F）随机基因列表作为分析的对照；其扰动得分差异在统计学上仍然不显著。

图7
趋化因子和FGF公司在有或无贝门蒂尼治疗的情况下，输尿管梗阻15天后结扎和无结扎肾脏。蛋白质丰度MCP公司1个(CCL公司2）（A），MCP公司3 (CCL公司7）（B），MCP公司5 (CCL公司12）（C）和TARC公司(CCL公司17）（D）和FGF公司（E）测量单位：酶联免疫吸附试验连字（L）和非连字(荷兰)血管紧张素转换酶抑制剂、贝门汀替尼、血管紧张素转化酶抑制剂治疗肾脏(ACEI公司)或倍美替尼+ACEI公司误差条表示标准偏差。

图8
小鼠基因本体通路分析信使核糖核酸输尿管梗阻15天后，从结扎的bemcentini和载体治疗的肾脏中取出。与结扎载体治疗对照组相比，结扎贝门汀治疗的肾脏中前15个上调（A）和下调（B）基因本体途径。常设费用=折叠变化。贝门蒂尼治疗导致与线粒体相关的通路上调（如线粒体电子传递、线粒体呼吸链复合体I组装和生物发生、线粒体内膜组织以及线粒体列车自动防护系统合成耦合质子运输）（A）和免疫系统相关通路的下调（淋巴细胞和白细胞激活、细胞因子产生、免疫系统发育和免疫系统过程和反应的调节）（B）。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

Axl抑制剂贝门汀尼减轻单侧输尿管梗阻小鼠模型中的线粒体功能障碍。
Hoel A、Osman T、Hoel F、Elsaid H、Chen T、Landolt L、Babickova J、Tronstad KJ、Lorens JB、Gausdal G、Marti HP、Furriol J。 Hoel A等人。《细胞分子医学杂志》，2021年8月；25(15):7407-7417. doi:10.1111/jcmm.16769。Epub 2021年7月5日。细胞分子医学杂志，2021。 PMID：34219376 免费PMC文章。
GAS6/TAM在非酒精性脂肪性肝炎进展中的功能作用意味着AXL是治疗靶点。
图图萨乌斯（Tutusaus）A、德格雷戈里奥（de Gregorio）E、库卡鲁尔（Cucarull）B、克里斯托巴尔（Cristóbal）H、阿雷斯特（ArestéC）C、格劳佩拉（Graupera I）、科尔（Coll M）、科尔尔（Colell）A、高斯达尔（Gausdal G）、洛伦斯·巴蒂安（Lorens JB）、加。 Tutusaus A等人。细胞分子胃肠肝素。2020;9(3):349-368. doi:10.1016/j.jcmgh.2019.10.10。Epub 2019年11月2日。细胞分子胃肠肝素。2020 PMID：31689560 免费PMC文章。
原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src对肾瘢痕形成过程中巨噬细胞-肌成纤维细胞的转变至关重要。
Tang PM、Zhou S、Li CJ、Liao J、Xiao J、Wang QM、Lian GY、Li J、Huang XR、To KF、Ng CF、Chong CC、Ma RC、Lee TL、Lan HY。 Tang PM等。《肾脏国际》2018年1月；93(1):173-187. doi:10.1016/j.kint.2017.07.026。Epub 2017年10月14日。肾脏国际2018。 PMID：29042082
AXL驱动的EMT状态作为癌症中的靶向导管。
Antony J、Huang RY。 Antony J等人。癌症研究2017年7月15日；77(14):3725-3732. doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-0392。Epub 2017年6月30日。癌症研究。2017。 PMID：28667075 审查。
癌症中的AXL抑制剂：药物化学观点。
Myers SH、Brunton VG、Unciti-Broceta A。 Myers SH等人。医学化学杂志。2016年4月28日；59(8):3593-608. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01273。Epub 2015年11月20日。医学化学杂志。2016 PMID：26555154 审查。

查看所有类似文章

引用人

肝星状细胞和Gas6/Axl轴在肝纤维化和肝细胞癌中的作用。
Ali MH、Talha M、Hussain SAS。 Ali MH等人。肝病临床实验杂志。2024年9月至今；14(5):101400. doi:10.1016/j.jceh.2024.101400。Epub 2024年3月19日。肝病临床实验杂志。2024 PMID：38601748 没有可用的摘要。
AXL抑制抑制早期移植物单核细胞-巨噬细胞分化，延长移植物存活时间。
Jordan CZ、Tunbridge M、Husain I、Kitai H、Dilts ME、Fay OK、Abe K、Xiang C、Kwon J、Souma T、Thorp EB、Luo X。 Jordan CZ等人。 JCI洞察力。2024年3月8日；9（5）：e178502。doi:10.1172/jci.insight.178502。 JCI洞察力。2024 PMID：38261406 免费PMC文章。
Gas6/TAM轴参与调节新冠肺炎患者的炎症和纤维化。
Rizzi M、Tonello S、D'Onghia D、Sainaghi PP。 Rizzi M等人。国际分子科学杂志。2023年1月4日；24(2):951. doi:10.3390/ijms24020951。国际分子科学杂志。2023 PMID：36674471 免费PMC文章。审查。
基于网络的微小变化疾病评估将肾小球对IL-7和IL-12通路激活的反应确定为创新的治疗靶点。
EikremØ、Lillefosse B、Delaleu N、Strauss P、Osman T、Vikse BE、Debiec H、Ronco P、Sekulic M、Koch E、Furriol J、Leh SM、Marti HP。 Eikrem等人。生物医学。2023年1月16日；11(1):226. doi:10.3390/生物医学11010226。生物医学。2023 PMID：36672735 免费PMC文章。
进行性结节病新生物标志物的生化和基因组鉴定：HBEGF、eNAMPT和ANG-2。
Casanova NG、Reyes-Hernon V、Gregory T、Sun B、Bermudez T、Hufford MK、Oita RC、Camp SM、Hernandez-Molina G、Serrano JR、Sun X、Fimbres J、Mirsaeidi M、Sammani S、Bime C、Garcia JGN。 Casanova NG等人。 Front Med（洛桑）。2022年10月25日；9:1012827. doi:10.3389/格式：2022.1012827。eCollection 2022年。 Front Med（洛桑）。2022 PMID：36388923 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Akalu，Y.T.、Rothlin C.V.和Ghosh S.，2017年。TAM受体酪氨酸激酶是天然免疫检查点阻断治疗癌症的新靶点。免疫学。版本276:165-177。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Alpers，C.E.、Seifert R.A.、Hudkins K.L.、Johnson R.J.和Bowen‐Pope D.J.，1993年。PDGF‐受体定位于人和灵长类肾脏的系膜、壁上皮和间质细胞。《肾脏国际》43:286–294。-公共医学
1. Axelrod，H.和Pienta K.J.，2014年。Axl作为细胞生长和存活的介质。Oncotarget 5:8818–8852。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bárcena，C.、Stefanovic M.、Tutusaus A.、Joannas L.、Menéndez A.、GarcíA‐Ruiz C.等人，2015年。Gas6/Axl通路在慢性肝病中被激活，其靶向性通过肝星状细胞失活减少纤维化。《国际肝病杂志》。63:670–678.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Batchu，S.N.、Hughson A.、Gerloff J.、Fowell D.J.和Korshunov V.A.，2013年。Axl在早期肾脏炎症和盐依赖性高血压进展中的作用。高血压62:302–309。-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] Akalu，Y.T.、Rothlin C.V.和Ghosh S.，2017年。TAM受体酪氨酸激酶是天然免疫检查点阻断治疗癌症的新靶点。免疫学。版本276:165-177。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Akalu，Y.T.、Rothlin C.V.和Ghosh S.，2017年。TAM受体酪氨酸激酶是天然免疫检查点阻断治疗癌症的新靶点。免疫学。版本276:165-177。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Alpers，C.E.、Seifert R.A.、Hudkins K.L.、Johnson R.J.和Bowen‐Pope D.J.，1993年。PDGF‐受体定位于人和灵长类肾脏的系膜、壁上皮和间质细胞。《肾脏国际》43:286–294。-公共医学

[4] Alpers，C.E.、Seifert R.A.、Hudkins K.L.、Johnson R.J.和Bowen‐Pope D.J.，1993年。PDGF‐受体定位于人和灵长类肾脏的系膜、壁上皮和间质细胞。《肾脏国际》43:286–294。-公共医学

[5] Axelrod，H.和Pienta K.J.，2014年。Axl作为细胞生长和存活的介质。Oncotarget 5:8818–8852。-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Axelrod，H.和Pienta K.J.，2014年。Axl作为细胞生长和存活的介质。Oncotarget 5:8818–8852。-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Bárcena，C.、Stefanovic M.、Tutusaus A.、Joannas L.、Menéndez A.、GarcíA‐Ruiz C.等人，2015年。Gas6/Axl通路在慢性肝病中被激活，其靶向性通过肝星状细胞失活减少纤维化。《国际肝病杂志》。63:670–678.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Bárcena，C.、Stefanovic M.、Tutusaus A.、Joannas L.、Menéndez A.、GarcíA‐Ruiz C.等人，2015年。Gas6/Axl通路在慢性肝病中被激活，其靶向性通过肝星状细胞失活减少纤维化。《国际肝病杂志》。63:670–678.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Batchu，S.N.、Hughson A.、Gerloff J.、Fowell D.J.和Korshunov V.A.，2013年。Axl在早期肾脏炎症和盐依赖性高血压进展中的作用。高血压62:302–309。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Batchu，S.N.、Hughson A.、Gerloff J.、Fowell D.J.和Korshunov V.A.，2013年。Axl在早期肾脏炎症和盐依赖性高血压进展中的作用。高血压62:302–309。-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

AXL靶向治疗减少实验性单侧输尿管梗阻的纤维化发展

附属公司

AXL靶向治疗减少实验性单侧输尿管梗阻的纤维化发展

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他